不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效及對智力發育的影響

沈凌凌 張瑞彪 溫金玲

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity,AOP）是指胎齡37周以內的早產兒由于母體營養供給不足或臍帶血流不通暢，從而導致呼吸中樞系統發育不完善，表現為出生時出現呼吸不暢、呼吸不穩甚至呼吸暫停等，嚴重時可引起低氧血癥、壞死性腸炎、視網膜病變等并發癥，甚至死亡，對患兒生命安全造成嚴重影響[1-2]。臨床上多應用枸櫞酸咖啡因治療，其為甲基黃嘌呤類藥物，可有效緩解患兒呼吸暫停癥狀，減少呼吸暫停頻次[3]。但臨床上對于枸櫞酸咖啡因的理想維持劑量尚未明確定論，一般是常規使用20 mg/kg的基礎起始量，維持量為5 mg/kg，但近年來臨床實踐顯示，此劑量的治療效果并不理想，并無法很好地后續控制患兒呼吸暫停頻次，有復發風險[4]。而增加維持劑量的最大爭議在于對早產兒智力發育、體重增長影響和藥物不良反應的問題。本研究就不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效及對智力發育的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取惠州市第三人民醫院新生兒科2019年3月至2021年3月收治的AOP患兒60例作為研究對象，根據枸櫞酸咖啡因維持劑量不同分為常規組與觀察組，各30例。常規組中男17例，女13例，出生體重為（1 639.62±351.88）g，出生胎齡為（31.22±2.75）周，發生呼吸暫停時的日齡為（3.30±0.75）d；觀察組中男18例，女12例，出生體重為（1 645.57±373.14）g，出生胎齡為（31.34±2.38）周，發生呼吸暫停時的日齡為（3.41±0.82）d。兩組性別、胎齡、出生體重、發生呼吸暫停時的日齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）孕期＜34周；2）AOP診斷標準參照《兒科學》第8版[5]，即6 h內呼吸暫停發作次數＞2次，或發作次數＞3次/d；3）出生體重＜2.5 kg，且出生＜6 h；4）家長簽署了知情同意書。

排除標準：1）重度窒息、先天性心肺嚴重畸形、遺傳代謝性疾病；2）合并心腦血管異常、代謝性疾病、中樞神經系統疾病、原發性肺疾病；3）電解質紊亂、敗血癥、低血糖等導致的繼發性呼吸暫停。

1.3 治療方法

密切監測兩組生命體征，給予首次劑量為20 mg/kg的枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西制藥公司，批準文號H20130109）靜脈滴注20～30 min。24 h后，常規組給予5 mg/kg維持劑量治療，觀察組給予10 mg/kg維持劑量治療，1次/d，用藥至呼吸暫停癥狀緩解后5～7 d。同時輔以瑞士fabian+nCPAP新生兒專用呼吸機呼吸支持，初始壓力設置為4～6 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），調節吸入氧氣濃度為21%～50%，脈搏氧飽和度為88%～94%。

1.4 觀察指標

1）監測并記錄兩組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次。2）觀察兩組治療后癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間。3）采用肺功能儀（德國JAEGER公司，型號：Master Screen）監測兩組治療前后呼吸力學狀態參數，包括25%潮氣量時呼氣流速（the 25% tidal volume during expiratory flow,TEF25%）、50%潮氣量時呼氣流速（the 50% tidal volume during expiratory flow,TEF50%）、潮氣量（tidal volume,TV）、達峰時間比。4）智力發育指標：出院后從校正40周胎齡開始，隨訪至校正年齡為12個月，使用格賽爾發育診斷量表對患兒智力發育狀況進行評估，分為5個維度（大運動行為、精細動作行為、適應行為、語言行為和個人-社交行為），評分越高代表智力發育越好[6]。5）記錄兩組用藥期間不良反應（高血糖、心動過速、腸脹氣、喂養不耐受、低鉀血癥、貧血）發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組內不同時間段比較用單因素方差 分析，組間比較用配對樣本t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 呼吸暫停頻次

兩組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次逐漸下降，且觀察組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次明顯低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒呼吸暫停頻次比較(次,±s)

表1 兩組患兒呼吸暫停頻次比較(次,±s)

組別 例數 24 h 48 h 72 h F值 P值常規組 30 8.73±1.46 7.69±1.16 5.63±1.22 222.800 0.043觀察組 30 6.68±1.20 5.58±1.51 4.11±0.97 255.393 0.040 t值 5.941 6.069 5.342 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間

觀察組治療后癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間明顯短于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間比較(d,±s)

表2 兩組患兒癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間比較(d,±s)

組別例數癥狀消失 時間 枸櫞酸咖啡因 使用時間 機械通氣時間 常規組304.25±1.67 17.22±1.75 8.23±1.42觀察組302.78±1.24 15.32±1.61 5.72±1.20 t值 3.871 4.376 7.395 P值 0.001 0.000 0.000

2.3 TEF25%、TEF50%、TV、達峰時間比

兩組治療前TEF25%、TEF50%、TV、達峰時間比比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后TEF25%、TEF50%、TV、達峰時間比明顯高于治療前，且觀察組治療后TEF25%、TV、達峰時間比明顯高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后TEF50%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒TEF25%、TEF50%、TV、達峰時間比比較(±s)

表3 兩組患兒TEF25%、TEF50%、TV、達峰時間比比較(±s)

TEF25%(ml/s)TEF50%(ml/s)TV(ml/kg)達峰時間比(%)組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 常規組 30 21.40±2.22 23.10±2.38 36.72±3.73 39.11±3.847.19±0.72 7.88±0.81 22.13±2.28 23.49±2.16 觀察組 30 21.36±2.24 24.56±2.50 36.70±3.66 39.88±3.827.22±0.64 8.39±0.83 22.06±2.47 25.65±2.62 t值 0.069 2.317 0.021 0.778 0.171 2.409 0.114 3.484 P值 0.946 0.046 0.984 0.457 0.868 0.039 0.912 0.007

2.4 智力發育評分

兩組治療前各維度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后隨訪12個月各維度評分明顯高于治療前，且觀察組治療后隨訪12個月各維度評分顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒智力發育評分比較(分,±s)

表4 兩組患兒智力發育評分比較(分,±s)

大運動行為 精細動作行為 適應行為 語言行為 個人-社交行為 組別 例數 治療前 隨訪12個月 治療前 隨訪12個月治療前 隨訪12個月治療前 隨訪12個月 治療前 隨訪12個月常規組 30 82.77±8.02 95.92±9.06 81.04±6.51 86.07±7.89 82.88±8.13 95.61±9.41 81.03±8.38 92.30±9.26 83.34±8.41 94.04±8.71 觀察組 30 82.98±8.09 103.56±9.13 80.65±7.08 91.05±8.43 82.58±9.08 103.35±9.91 80.66±8.25 97.86±8.61 83.58±8.39 99.63±9.41 t值 0.101 3.253 0.222 2.362 0.135 3.102 0.172 2.408 0.111 2.388 P值 0.922 0.001 0.829 0.042 0.896 0.013 0.867 0.039 0.914 0.041

2.5 治療期間不良反應

兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患兒治療期間不良反應比較

3 討論

AOP是指胎齡37周以內的早產兒呼吸停止時間在20 s以上，或20 s以內但血氧飽和度下降，胎齡或出生體重越小，發生率越高[7]。AOP可引起低氧血癥、心動過緩、腦室內出血、壞死性腸炎、腦積水、神經系統發育異常等并發癥，甚至使新生兒死亡[8]。因此，臨床認為及時有效的救治，可最大限度地降低AOP并發癥發生，從而降低死亡率。另外，AOP易導致腦部缺氧，尤其是反復發作患兒，可加重腦神經缺氧刺激，同時早產兒本身多存在免疫力低下，呼吸運動中樞發育不完善，供血供氧不足，易感染各種病原菌等，導致缺血缺氧性腦病發生，繼而出現智力低下等后遺癥[9]。因此，盡早控制呼吸暫停頻次，減少反復發作，確保腦部供血供氧充足，改善肺功能，對減少此類患兒腦神經損傷，改善預后，減少對其智力發育的影響，降低傷殘率具有重要臨床意義。

臨床上AOP主要以氨茶堿、咖啡因為首的甲基黃嘌呤類藥物進行治療[10]。其中，枸櫞酸咖啡因作為一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，透過血腦屏障后結合腺苷受體A1、A2、A2a、A2b、A3，刺激呼吸中樞，并增強其對二氧化碳的敏感性，刺激膈肌收縮，使每分通氣量增加，從而控制呼吸暫停現象，其具有起效快、藥效長的優勢，是治療AOP的首選用藥，對降低早產兒并發癥發生和病死率具有積極臨床意義[11-12]。但對于枸櫞酸咖啡因的維持用量目前仍未有統一標準，不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的臨床效果及安全性仍存在爭議。其中，傳統5 mg/kg維持劑量仍有可能頻繁出現呼吸暫停現象，需使用呼吸機改善呼吸狀態，但長時間使用呼吸機容易造成患兒黏膜損傷、繼發呼吸機性肺炎、脫機困難等[13]。

本研究結果顯示，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg的觀察組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次明顯比維持劑量5 mg/kg的常規組減少，提示10 mg/kg維持劑量對于降低呼吸暫停發作次數方面的效果更為顯著，與陳淑霞[14]的研究結果一致。同時，觀察組治療后癥狀消失時間、枸櫞酸咖啡因使用時間、機械通氣時間短于常規組；觀察組治療后TEF25%、TV、達峰時間比及治療后隨訪12個月各維度評分明顯高于治療前和常規組同期。提示10 mg/kg維持劑量能有效改善AOP患兒呼吸力學和智力發育，可更好地發揮興奮呼吸肌、刺激呼吸中樞的作用，使患兒每分通氣量明顯升高且迅速達到平穩期，加快呼吸功能恢復，提高肺順應性，緩解氣道阻塞，有助于促進早產兒肺成熟，短時間內有效控制病情，縮短枸櫞酸咖啡因治療時間和呼吸機使用時間，與潘俊可[15]的研究結果一致。另外，與常規組比較，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg治療的觀察組的安全性無明顯差異，并不會明顯增加不良反應。但對于是否會影響早產兒體重增長，臨床尚存爭議，本研究仍需密切監測早產兒的生長發育情況，進一步擴大樣本量研究探討。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg治療AOP可有效改善患兒的呼吸暫停頻次及持續時間，縮短呼吸機使用時間，改善其呼吸力學狀態和智力發育，且安全性較好。