青霉素類藥物更換批號或廠家皮膚試驗專家共識*

廣西藥學會循證藥學專業委員會

青霉素類藥物是價格低廉、療效明確的繁殖期殺菌劑，目前在臨床中應用廣泛，但少數患者在使用過程中會發生皮疹、血清病型反應、循環衰竭、喉頭水腫及肺水腫等過敏反應癥狀，甚至會出現過敏性休克[1]。若發生過敏性休克搶救不及時會危及患者生命。因此，《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）》[2]、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[3]、《抗菌藥物臨床應用指導原則》[4]和《新編藥物學》[5]中均明確規定：無論采用何種給藥途徑，使用青霉素類抗菌藥物前必須先做青霉素皮膚試驗（以下簡稱“皮試”）。

然而，對于連續使用青霉素類藥物時，更換批號或廠家是否需要重新做皮試，國家衛生行政部門、藥監部門均沒有明確規定。《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[3]、《護理學基礎》[6]和《實用護理藥物學》[7]中提到，在連續使用青霉素類藥物過程中，更換批號或更換不同廠家生產的青霉素類藥物時，必須重新做皮試。但未說明重做皮膚過敏試驗的理由及依據。而《新編藥物學》和《臨床用藥護理》等[8]對此則沒有提及。

為了更好地指導醫務工作者臨床實踐，解決使用青霉素類藥物過程中更換批號或廠家是否要重做皮試的疑惑，廣西藥學會循證藥學專業委員會組織相關專家，采用循證的方法，系統檢索國內外所有關于青霉素更換批號及廠家做皮試的文獻，并進行匯總評價，制定了《青霉素類藥物更換批號或廠家皮膚試驗專家共識》，以期為臨床提供參考。

1 青霉素類藥品分類

目前青霉素類藥品主要分為以下4類[3]：（1）天然青霉素類—青霉素V、青霉素G、芐星青霉素和普魯卡因青霉素；（2）耐酶青霉素—苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林和氟氯西林；（3）氨基青霉素類—阿莫西林、氨芐西林；（4）抗假單胞菌青霉素類—羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。因此，本共識中提到的青霉素，包括以上所有青霉素品種及其復方制劑。

2 青霉素類藥品過敏反應發生機制及皮試的預測作用

根據免疫機制的不同，藥物過敏反應可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。Ⅰ型為IgE介導的速發型過敏反應。Ⅱ型為抗體介導的溶靶細胞過程，包括溶血性貧血、瘀斑、血小板減少等。Ⅲ型為免疫復合物介導的過敏反應，例如血清病、藥物相關性血管炎、Arthus反應等。Ⅳ型為T細胞介導的過敏反應，例如藥物接觸性皮炎、固定性藥疹、Stevens/Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等[9]。Ⅰ型過敏反應由IgE介導，發生速度快，通常在給藥后數分鐘到1小時之內出現，典型臨床表現為蕁麻疹、血管神經性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等；Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型為非IgE介導的遲發型過敏反應，通常在給藥1小時之后直至數天發生。

青霉素類藥物皮試的主要目的是預測發生Ⅰ型過敏反應的可能性，降低發生過敏性休克等嚴重過敏反應風險。預測Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型過敏反應不是皮試的目的，此外，皮試也無法檢測藥品中是否含有雜質成分[10]。

3 青霉素類藥物過敏原

青霉素類藥物本身分子量小，不會直接導致過敏反應。其過敏反應的原因是青霉素及其代謝、降解產物與蛋白質或多肽結合形成完全抗原，從而引起過敏反應。這些過敏原包括主要抗原決定簇和次要抗原決定簇。主要抗原決定簇是指青霉素的β內酰胺環開環形成的青霉噻唑基，占分解產物大多數，因此稱為主要抗原決定簇。次要抗原決定簇是指由青霉素形成的其他降解物、重排物或降解中間體包括青霉酸、青霉噻唑酸、脫羧青霉噻唑酸、青霉烯酸和青霉胺等，這些分解產物量少，稱為次要抗原決定簇[2]。青霉素G本身亦可歸為次要抗原決定簇。“主要”和“次要”是指兩類分解產物量上的差異，兩者免疫學及臨床重要性等同。主要抗原決定簇占β內酰胺環水解產物約95%，但其與IgE抗體親和力差，更多導致蕁麻疹等過敏反應。次要抗原決定簇僅占β內酰胺環水解產物約5%，但其與IgE抗體親和力強，90%～95%的過敏性休克等速發型過敏反應由其引起。此外，半合成青霉素側鏈結構也可成為抗原決定簇，誘發過敏反應[11-12]。

基于以上過敏原，完整的皮試液應包括主要抗原決定簇、次要抗原決定簇和半合成青霉素。

4 青霉素類藥物皮試的臨床價值

皮試一般是將藥物注射到真皮層以上，藥物并不進入血液循環，只對判斷青霉素類藥物引起的Ⅰ型速發型過敏反應有用，無法預測其他三型較為少見的過敏反應。因此，完整的青霉素類藥物皮試試劑應包含上述所有能夠引起Ⅰ型速發型過敏反應的過敏原，即主要抗原決定簇、次要抗原決定簇、半合成青霉素等，并做陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（組胺）[13]。

針對主要抗原決定簇的皮試制劑有青霉噻唑酰多聚賴氨酸（penicilloyl poly lysine，PPL)，該皮試制劑由青霉噻唑基與多聚賴氨酸共價結合制備而成；針對次要抗原決定簇的皮試制劑有次要抗原決定簇混合物（minor determinant mixture，MDM），該皮試制劑主要包括青霉酸、脫羧青霉噻唑酸等成分。但PPL和MDM目前僅在國外上市，國內目前暫無相關制劑。因此，目前國內主要使用青霉素G作為青霉素類藥物的皮試試劑。

研究表明，青霉素類藥物引起的Ⅰ型速發型過敏反應發生率低，約為0.01%～0.04%，而死亡率更低，僅約為0.002%[14]，與其他普通藥品的過敏率和死亡率相比并無區別，因此青霉素皮試本身價值不大。即使通過完整、規范的皮試方法，青霉素皮試的陽性預測值也僅為50%，陰性預測值為70%～97%。而在青霉素皮試假陰性的患者中，仍有1%～3%患者可能發生速發型過敏反應[14]，即皮試并不能帶來更多益處。因此，在美國、英國等西方發達國家，患者在接受青霉素注射之前一般是不推薦常規做皮試[15-17]。而我國目前僅采用青霉素G進行皮試，其診斷價值更低。基于此，《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則（2021年版）》指出，應當精準定位青霉素皮試的適應證，并從口服青霉素類藥物做起，逐步取消常規青霉素皮試篩查。

5 國內外關于青霉素更換批號或廠家重新皮試的研究

早期的青霉素制劑中含有蛋白質及青霉素聚合物等不純物質，不同批號含有的雜質區別較大。因此，在20世紀80年代多主張青霉素換批號重做皮試[18]。近年來，國內外不少學者對青霉素更換批號重做皮試提出了質疑。

有研究者對比了兩種不同的情況，一種是不同批號換用時重做皮試（共有6種不同批號，600人次重新做皮試），一種為同種批號連續使用，結果發現同一批號連續用藥過程中出現過敏反應的例數高于更換批號重做皮試的例數，證明青霉素發生過敏反應與更換批號無關[19]。另有研究者對6 000余名接受青霉素肌注或靜脈注射患者進行觀察總結，發現并未因更換批號沒重做皮試而引起過敏反應的發生[20]。此外，國外研究者也回顧性分析了2010年至2016年共32例患者的病例資料，研究結果顯示，青霉素皮試陰性或者已經接受青霉素靜脈治療的患者發生青霉素過敏的風險非常低，再次使用不需要再次青霉素皮試[21]。也有學者認為國家和省市衛生部門及藥監部門的法規中也未有連續使用不同批號青霉素時重新做皮試的明確規定[22]，所以在連續用藥過程中，可以不必因批號甚至廠家的更換而重做皮試。

此外，國家食品藥品監督管理局已批準商品化的“青霉素皮試劑”（成分為青霉素鈉）上市，且在臨床上已廣泛使用，該皮試制劑適用于不同品種、不同廠家、不同批號的青霉素類藥物做皮試。該產品的使用減輕了護士的負擔，也保證了患者的用藥安全。如果要求青霉素更換批號或廠家重做皮試，那么國家批準生產的“青霉素皮試劑”及我國使用青霉素G對所有青霉素類藥物進行皮試將無法解釋。設想如下場景：患者在使用氨芐西林前，已用青霉素皮試液進行皮試，在使用過程中，氨芐西林更換了廠家或批號，如果需要再次皮試，皮試液仍使用原批號的青霉素，即同樣的皮試液用在同樣的患者身上，不僅沒有必要，還增加了護理工作量。

6 結論

基于以上證據及分析，我們認為在連續使用青霉素類藥物的過程中，可以不必因更換批號或廠家而重新做皮試。但需注意，用藥前應詳細詢問藥物過敏史，用藥期間應做好密切觀察，并配備好過敏反應搶救的藥品和設備，做好充分搶救準備。

參與共識修訂討論和定稿專家（按姓名漢語拼音排序）：陳穎（梧州市紅十字會醫院）、黃桂紅（桂林醫學院第二附屬醫院）、黃敏（廣西中醫藥大學第一附屬醫院）、黃玉斌（廣西壯族自治區南溪山醫院）、黃振光（廣西醫科大學第一附屬醫院）、藍曉步（南寧市第一人民醫院）、黎淵弘（廣西醫科大學第二附屬醫院）、李健哲（廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院）、梁建敏（北海市人民醫院）、梁寧生（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）、劉代華（柳州市人民醫院）、劉滔滔（廣西醫科大學第一附屬醫院）、陸海鵬（廣西壯族自治區民族醫院）、倫新強（廣西科技大學第一附屬醫院）、盤紅梅（南寧市第二人民醫院）、龐曉軍（欽州市第二人民醫院）、彭評志（玉林市第一人民醫院）、申偉培（廣西醫科大學第一附屬醫院）、唐坤（桂林醫學院附屬醫院）、唐秀能（廣西壯族自治區婦幼保健院）、韋斯軍（廣西國際壯醫醫院）、吳洪文（柳州市工人醫院）、夏愛軍（前海人壽廣西醫院）、楊麗（廣西醫科大學第一附屬醫院）、楊周生（廣西壯族自治區人民醫院）、易文燕（賀州市人民醫院）、張宏亮（廣西醫科大學第一附屬醫院）、周甘平（廣西壯族自治區江濱醫院）、周岐驥（右江民族醫學院附屬醫院）

執筆：黃振光（廣西醫科大學第一附屬醫院）、張宏亮（廣西醫科大學第一附屬醫院）、梁寧生（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）、楊周生（廣西壯族自治區人民醫院）、周甘平（廣西壯族自治區江濱醫院）、吳洪文（柳州市工人醫院）、龐曉軍（欽州市第二人民醫院）

顧問：李浪（廣西醫科大學第一附屬醫院）、鐘小斌（廣西醫科大學第二附屬醫院）

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