玻璃體腔注射不同藥物在糖尿病性黃斑水腫中的研究現狀

王園園，趙齊園，相旭，周洪昌

（湖州師范學院護理學院，浙江 湖州 313000）

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指機體在持續的慢性高血糖情況下，發生血液-視網膜屏障破裂等的血管損傷，新生血管形成，從而導致進行性視網膜結構改變、功能喪失[1]。據估算，截至2030年，將有1.91億人被診斷為DR[2]。DR是目前發達國家成年人永久性視力喪失的主要原因，其中，慢性微血管病變與DR密切相關：糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導致永久性視力喪失的最常見原因之一[3]。DME是指視網膜增厚、黃斑區視網膜內液體積聚導致的黃斑水腫，可發生于DR的任何時期，長期持續的DME可導致永久性黃斑變性甚至黃斑裂孔，導致不可逆轉的視力喪失[4-5]。近年來，玻璃體內注射VEGF抑制劑和類固醇正在改變傳統的激光光凝治療DR的模式[6-8]。本文對玻璃體腔注射不同藥物在DME中的研究現狀進行綜述。

1 玻璃體腔注射不同藥物在DME中的應用

1.1 玻璃體腔注射貝伐單抗在DME中的應用貝伐單抗是經美國食品和藥物管理局（food and drug adminis-tration，FDA）批準用于治療結直腸癌的重組人源化抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體[9-10]，能與VEGF結合并阻斷其生物活性，從而發揮作用。多項研究表明，玻璃體腔注射貝伐單抗可顯著改善DME患眼的最佳矯正視力（best corrected vision，BCVA）和解剖結果[11-13]。然而，美國最大的基于臨床實踐的貝伐單抗治療DME的研究表明，在2年的隨訪期間內，平均BCVA改善低于抗VEGF試驗的結果，這可能與患者依從性差和注射費用昂貴有關[14-15]。AREVALO等[16]研究表明，玻璃體腔注射貝伐單抗對BCVA的早期改善作用在5年后不再維持，所以，注射后的定期復查十分重要。

1.2 玻璃體腔注射雷珠單抗在DME中的應用雷珠單抗是一種作用于所有VEGF-A亞型的人源化、重組抗體片段，比其他抗VEGF藥物的半衰期短[17-18]。玻璃體內注射雷珠單抗已在多項臨床試驗中顯示為DME的有效治療方法，可顯著改善BCVA和解剖結果[19-22]。有研究表明，玻璃體內注射雷珠單抗可改善BCVA，并能降低中央凹厚度，但與同時使用雷珠單抗和激光治療的患者相比，注射次數較多[23]。楊敏等[24]研究結果也證實激光聯合雷珠單抗玻璃體腔注射可有效改善DME，提高患者視力，與單純雷珠單抗注射相比，可明顯減少注射次數及重復治療率。隨機臨床試驗表明玻璃體內注射雷珠單抗在DME治療中優于激光，大多數患者必須頻繁注射以保證最大程度的視覺改善。

LAUGESEN等[25]研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗可有效治療先前已行玻璃體切除術的DME，顯著降低中央凹厚度（central fovea thickness，CFT），但BCVA保持不變。有研究表明，玻璃體腔內注射雷珠單抗對玻璃體切除或非玻璃體切除的患眼均有效果，可顯著提高BCVA，降低CFT。玻璃體腔注射雷珠單抗在已行玻璃體切除術的DME患眼中的療效不完全一致，這可能與玻璃體切除術改變患眼解剖結構有關，需要延長隨訪時間、增加樣本量進行進一步研究[26]。

1.3 玻璃體腔注射康柏西普在DME中的應用康柏西普是一種融合蛋白類的抗VEGF藥物，中國于2013年批準上市，對VEGF-A的親和力是貝伐單抗和雷珠單抗的數倍[27]。多項研究顯示，玻璃體腔注射康柏西普可明顯提高患眼視力，改善解剖結構和黃斑水腫程度[28-29]。玻璃體腔注射康柏西普對DME的作用與患者的疾病分型和基線有關。任韓等[30]將DME分為彌漫性黃斑水腫（35眼）、囊性黃斑水腫（33眼）、漿液性視網膜脫離（28眼），對所有患者行玻璃體腔注射0.5 mg康柏西普治療，隨訪6個月，結果顯示，3組患眼BCVA和CFT明顯改善，但彌漫性黃斑水腫組療效最佳且注射次數最少。另外兩項研究證明，康柏西普可有效治療不同基線視力水平的DME，患者視力的改善與基線視力成負相關，低基線視力組視力明顯高于基線視力組[31-32]。有研究表明，與聯合激光治療相比，玻璃體腔注射康柏西普注射次數較多[33]。高晶等[34]研究發現，需多次（≥3次）注藥才能控制黃斑水腫的病情。

1.4 玻璃體腔注射阿柏西普在DME中的應用阿柏西普是一種重組融合蛋白，相較于其他抗VEGF藥物具有半衰期長的優勢[35]。多項研究顯示，玻璃體腔注射阿柏西普可明顯提高患眼視力，改善解剖結果和黃斑水腫程度[36-37]。在解剖結局方面，與有關視網膜動靜脈直徑變化的研究結果不完全一致。CONSIGLI等[38]研究結果顯示，視網膜動脈直徑及視網膜中央動脈直徑短于治療前（P＜0.05），視網膜靜脈的口徑也明顯減少，但差異無統計學意義。SABANER等[39]研究發現，視網膜中央靜脈當量（central retinal vein equivalent，CRVE）和動脈靜脈比率（arteriovenous ratio，AVR）明顯差異。BLINDBEK等[40]結果顯示，視網膜靜脈直徑減少，而視網膜動脈直徑無明顯減少。因此，玻璃體內阿柏西普治療可引起視網膜血管幾何形狀的變化，但需增加研究的樣本量加以明確，也需進一步的研究驗證該變化是否預示視網膜血管穩態的改善。

國外有研究表明，玻璃體腔注射阿柏西普會導致眼部不良反應。法國一項研究結果顯示，54.1%的患者發生眼部不良事件，最常見的是白內障（4.4%）和糖尿病性視網膜水腫（3.1%）[41]。另一項研究結果發現，6名（10%）患者從非增生性糖尿病視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，PDR）轉變為DR[42]。然而，兩項研究結果表明，玻璃體內注射阿柏西普也可改善DME，且價格更低廉、無明顯的眼部毒性或全身不良反應[43-44]。因此，在使用玻璃體腔注射阿柏西普治療DME時，需定期監測，防止不良反應發生，在經濟條件差或已出現眼部不良反應患者中可考慮使用阿柏西普。

1.5 玻璃體腔注射曲安奈德在DME中的應用類固醇和抗血管內皮生長因子在治療DME方面機制不同，類固醇主要通過抗感染、抗滲透和血管抑制發揮作用[45]。ZAJAC-PYTRUS等[46]研究發現，接受曲安奈德治療的患者，治療后1周、1個月和3個月，BCVA顯著改善，中央視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）也有所減少，但在治療后第6個月效果逐漸消失，說明玻璃體腔注射曲安奈德對DME的作用可能有時間限制。ERIS等[47]研究表明，曲安奈德聯合雷珠單抗組在第6個月時CMT仍然顯著下降，說明常規抗VEGF治療中加入類固醇是治療DME耐藥的有效方法。

2 小結

抗VEGF和類固醇藥物在DME中的作用具有重要的臨床意義，但在國內仍少見反映中國人群的相關循證信息。臨床研究表明，抗VEGF和類固醇藥物在圍手術期療效顯著，與光凝術聯合治療可減少玻璃體內注射次數，與類固醇聯合治療可治療DME耐藥的有效方法，但高成本及嚴重的眼部和全身不良反應仍然是嚴峻的問題，需更多的相關臨床研究探索合適的有效劑量、給藥頻率、給藥次數與經濟效益。需對患眼病情進行合理評估和個體化治療，繼續探索在不同的基線水平對DME改善及預測因素。