原發性肝癌術后復發的預防和治療進展

王宗琰，顧方明

（海軍軍醫大學第三附屬醫院 肝外三科，上海 200433）

原發性肝癌（主要指肝細胞肝癌，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一[1]。根治性手術目前仍然肝癌最常用且最有效的治療方式，但面臨的主要問題是，HCC術后5年復發率高達70%[2]。肝癌復發后的治療選擇顯著影響患者的預后。目前針對肝癌復發的預防及后續治療的高水平研究較少，臨床多根據原發性肝癌的診療指南進行復發肝癌的治療，近年來靶向藥物治療及免疫檢查點抑制劑治療成為復發肝癌治療的熱點，結合介入治療、放射治療在具有高危復發風險的肝癌患者術前新輔助治療、中晚期肝癌術前降期治療及術后輔助治療預防腫瘤復發領域，得到了廣泛的應用和研究。同時，三維可視化重建技術、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）及門靜脈栓塞（PVE）等技術的進步使大量無法手術或切緣不佳的患者獲得可觀的療效，使切緣為本的手術治療理念得以進步和發展，也為肝癌術后復發和轉移的防治帶來了機遇和挑戰。現結合當前的研究進展和海軍軍醫大學第三附屬醫院的臨床經驗，對原發性肝癌術后復發的預防和治療進行總結。

1 原發性肝癌術后復發的定義及影響因素

原發性肝癌術后復發是指行根治性手術治療后再次發現的肝癌病灶，根據復發位置可以分為肝內復發和肝外復發，肝外復發即為轉移；根據復發的時間可以分為早期復發和晚期復發[3]。一般將術后2 年內的復發稱為早期復發，多由術前或術中發生的微小轉移、術后微小殘余灶繼續生長或通過肝內血運播散形成的病灶[4]。早期復發的患者總體預后相比晚期復發更差，二次手術的效果也不佳，治療方法以局部治療聯合全身治療治療為主。術后2 年以后的復發稱為晚期復發，多在肝臟反復炎癥及肝硬化纖維化的基礎上由正常肝細胞再次惡變所致[5]，治療方法多傾向于再次手術。不同類型的肝癌復發對患者預后的預判、臨床治療的決策影響顯著。一般認為肝癌的腫瘤特征、肝臟基礎特征以及術中操作與肝癌復發密切相關，其中腫瘤特征和術中操作一般被認為是早期復發的影響因素，而肝臟基礎特征是晚期復發的影響因素。

2 原發性肝癌術后復發的預防

2.1 術前的輔助治療

術前輔助治療包括術前保肝治療、抗病毒治療、術前TACE、術前應用靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療等。有研究報道術前的高HBV DNA載量、肝硬化、肝功能異常是影響患者的預后危險因素，高HBV水平、HBeAg陽性及乙肝病毒再激活是乙肝相關肝癌復發的獨立危險因素[6-7]。術后長期抗病毒治療可顯著降低肝癌術后復發的幾率[8]，顯著改善患者的預后。另外，研究表明術前高HBV水平還是術后肝功能衰竭的獨立危險因素[6]。因此對于術前HBV DNA水平較高、肝功能異常的患者，我中心的臨床經驗是，先接受抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉、病毒載量顯著下降后，再行手術治療，術后患者終身接受抗病毒治療。

對于可切除肝癌的術前輔助治療爭議較多，總體上進展不大，對于腫瘤分期較早的患者，手術切除就已經能夠獲得較好的預后；部分患者在術前輔助治療期間出現腫瘤進展或肝功能惡化，反而預后不佳。對于術前行輔助TACE，不同于降期治療，研究表明患者無法獲益，甚至可能因腫瘤轉移和肝衰竭失去手術機會[9]。也有報道對于存在高危復發風險的非早期肝癌患者，例如伴有門靜脈癌栓的可手術切除的患者，術前放療聯合手術治療比單純手術獲益更多[10]。我中心臨床經驗，對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者，無論直接手術還是聯合放療后手術，效果都差強人意，早期復發概率大；而術前介入+免疫+靶向治療或者放療+免疫+靶向三聯治療，待癌栓壞死或腫瘤降期后，再行手術治療的效果較直接手術或聯合放療后手術顯著改善。

近年來，免疫檢查點抑制劑治療是繼外科手術、化學治療、放射治療、靶向治療之后的又一種新興治療選擇，其在肝癌的術前輔助治療也成為近期研究的熱點。我中心也在進行一些多中心的臨床研究，以我中心目前的經驗，術前新輔助治療應根據患者的一般情況、腫瘤分期、肝臟功能儲備、個人意愿等情況，精準化、個體化定制治療方案。盲目施展術前新輔助治療可能加重患者肝臟負擔，惡化肝臟功能，對于合并多發子灶、門靜脈癌栓、腫瘤邊界不清、多發腫瘤3 個以上的有高危復發風險的肝癌患者，為了避免早期復發，建議行介入+免疫+靶向治療或放療+免疫+靶向三聯治療，待腫瘤大部分壞死或腫瘤降期后，再評估手術治療方案。另一方面，術前接受免疫檢查點抑制劑治療，患者有腫瘤超進展的風險，可能因此失去手術機會，部分患者甚至在用藥早期出現免疫性肺炎、免疫性皮膚病等嚴重并發癥，需謹慎開展。

2.2 手術過程中的細節控制

為了減少可能的腫瘤殘留及衛星灶，在常規增強MRI或CT檢查外，術前應行B超檢查；若發現可疑占位，必要時可行普美顯MRI以防出現可能遺漏的腫瘤病灶[11-13]。在手術中應避免擠壓腫瘤及術中大出血[14]，對于較大的腫瘤病灶，特別是侵犯膈肌者，建議行前入路肝切除[15]。對于預估手術可能大出血的患者，應選擇合適的阻斷方法如行入肝血流阻斷、半肝血流阻斷、全肝血流阻斷等[16]。建議行術中超聲，進一步排查術前影像檢查未見的可疑子灶、癌栓，以及明確腫瘤與重要組織結構的關系，制訂手術方式、路線以確保滿意的切緣[17]。對于解剖性切除和非解剖性切除尚有爭議，我中心的臨床經驗和相關研究認為，切除方式并不影響患者的預后，但要求保證寬切緣。切緣大小與腫瘤復發關系密切：位于中肝葉的大腫瘤，由于殘肝體積無法保證滿意切緣，比較容易在切緣的地方早期復發。既往研究也有報道，對于合并微血管癌栓的肝癌患者，若切緣大于1 cm，肝癌復發率顯著低于切緣小于1 cm的患者[18]。因此，對于因腫瘤位置不佳、腫瘤較大、需切除較多肝臟進而可能引起術后肝功能衰竭的患者，可以選擇一期行APPLS及PVE治療，二期再切除腫瘤[19]。近年來，三維可視化重建及肝臟體積測算技術的進步，也使精準計算剩余肝臟體積及規劃手術路徑得以實現，越來越多的患者因此獲益。

2.3 術后的輔助治療

術后輔助治療（如TACE、靶向治療等）能否改善肝癌患者的預后存在較多爭議，有研究表明，對不存在高危復發因素的肝癌患者采取不恰當的輔助治療，并不能改善患者預后，甚至可能惡化肝臟功能，引發腫瘤轉移，影響長期預后[20]。也有研究報道，對于合并微血管癌栓等存在高危復發風險的肝癌患者，術后輔助性介入治療（TACE）可以改善預后[21]。然而我中心及部分外科醫師并不認可該觀點，我們認為，只有當明確見到腫瘤病灶或者腫瘤指標如甲胎蛋白長期無法降至正常水平，才需要行TACE治療；對于腫瘤指標正常、影像學未見明確病灶的肝癌患者，無需行預防性介入治療。

近年來，靶向藥物已經廣泛應用于晚期肝癌的治療，但是對于肝癌術后的輔助治療尚有爭論。Bruix等[22]的Ⅲ期臨床試驗顯示，索拉菲尼用于肝癌術后的輔助治療，對于患者的復發和生存并無顯著改善。Han等[23]的一項回顧性病例對照研究表明，肝移植術后輔助性侖伐替尼治療，對于存在高危復發風險的HCC患者可以顯著改善無瘤生存率，降低腫瘤復發率。可手術的非早期肝癌患者較早期肝癌患者的術后復發率要高，因此建議，此類患者術后可以接受靶向藥物治療預防復發[24]。術后靶向藥物治療的持續時間，不同中心標準不一，我中心建議以6個月為佳。近來阿替麗珠聯合貝伐單抗（“T+A”聯合療法）在治療晚期肝癌的療效得到肯定，其用于肝癌術后輔助治療的臨床研究正在進行中[25]。此外，大量PD-1單藥或聯合其他輔助治療的臨床試驗也正在積極進行中，我中心臨床經驗，建議在多學科協作指導下謹慎展開術后免疫檢查點抑制劑的輔助治療。

3 肝癌復發后的治療

3.1 一般評估

復發性肝癌的治療，多根據原發性肝癌診療指南[3]并結合臨床經驗。近年來，國內單中心和科技部提出了肝細胞癌術后復發的預防和治療專家共識[26]。在選擇治療方式前，除了充分了解腫瘤情況，還需要對患者年齡、心理狀態、手術區域、初次手術時離斷的主要血管、肝臟儲備功能、肝臟剩余體積、肝硬化程度、門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張程度、腹腔粘連、心肺功能等情況進行仔細評估[27-29]。大量研究表明，影響復發性HCC預后的主要因素包括至復發時間（time to recurrence，TTR），腫瘤復發形式（單純肝內復發、肝內合并肝外復發、單純肝外復發），復發后治療選擇（手術、消融、介入、靶向治療等），是否合并血管癌栓，以及復發腫瘤的大小和數量等[30-32]。

3.2 手術治療

對于早期的預期治療效果較好的復發性肝癌，多采用手術治療、肝移植及消融治療。再次手術是早期復發性HCC的主要治療方法，據報道復發性HCC行再次手術治療，患者5 年生存率可以達到35.2%～72.0%，明顯優于接受TACE治療的患者[32]。對于孤立性、可切除的肝外復發病灶，手術切除同樣可以獲益。Yoh等[33]研究表明，與接受非手術治療的患者相比，手術治療可以顯著改善肝內復發患者的預后；即使患者合并肝外轉移，手術治療也可以獲益。我中心臨床經驗是，可以手術的患者都建議首選手術治療。研究表明，即使一些既往認為是手術禁忌或效果欠佳的患者，通過精準篩選，也可以獲得手術切除并取得不錯療效，例如部分復發性HCC合并門靜脈癌栓[34-35]、復發性HCC伴膽管癌[36-37]、復發性HCC伴腔靜脈癌栓[38]、復發性HCC伴中、重度脾大脾功能亢進的患者[39]。

隨著三維可視化重建技術的進步，臨床醫師在術前評估時可以立體化腫瘤與門靜脈、肝靜脈等重要管道的結構關系，預手術演示，計算肝臟剩余體積，以減少術后肝衰竭的發生，甚至因此使一些原本認為無法手術切除的患者得到手術機會[40]。以往認為復發性HCC是腹腔鏡手術的禁忌，近期相關研究表明，腹腔鏡手術治療復發性HCC具有一定的可靠性，手術后患者在腫瘤復發和生存方面與開腹手術比較無明顯差異[41-42]。我中心經驗，腹腔鏡肝切除學習難度大，技術要求更高，復發性HCC再次手術中可能出現解剖不清，肝臟與周圍組織粘連，視野暴露困難等情況，應嚴格掌握腹腔鏡手術適應證，腫瘤較大、位置不佳的患者，不適合腹腔鏡手術。

3.3 非手術治療

對于早期復發性HCC，亦有研究表明患者消融治療后可以獲得和再切除患者相似的總生存率及無瘤生存率[43-44]。消融治療的優勢在于方法簡易、效果確切、并發癥少等，其不足之處在于，由于肝周粘連，對位于肝包膜的復發灶消融治療較為棘手，強行治療容易損傷膈肌、結腸等周圍器官，同時，術區瘢痕對于復發灶易產生定位誤差，導致消融不完全等。

對于合并嚴重肝硬化、肝功能失代償的復發性HCC，肝移植術是合適的治療選擇。研究表明，補救性肝移植在患者遠期總生存率方面優于消融治療、肝切除手術治療[45-46]。

對于無法接受消融治療，且不適合手術治療的患者，也可以采用局部放療作為替代方案。對于復發性小肝癌，放療的5年生存率可以達到60%，1年的控制率可以達到90%，部分患者治療效果和消融治療相近[47]。

而對于發現復發時已經為中晚期的肝癌，臨床上多采用手術、消融、介入、放療、靶向治療、免疫治療相結合的個體化的綜合療法。對于可以一期手術的患者，先行手術治療，術后聯合TACE、靶向及免疫治療等輔助治療。對于無法手術的患者，可以行介入、消融、放療等局部治療，聯合靶向、免疫等全身治療，若腫瘤壞死明顯，能夠使腫瘤降期，還可再評估有無后續手術機會。

近年來隨著技術的進步，轉化治療成為新的熱點，本中心的一項臨床試驗表明，既往因腫瘤較大無法手術切除或一期手術切緣無法保證效果的中晚期肝癌患者，經過PVE等治療后部分患者可以接受二次手術切除，獲得更大的手術切緣，預后顯著改善[48]。

轉化治療也面臨一些問題和爭議，如轉化成功的標準，轉化成功后是否需要手術切除，轉化成功后行手術治療的時機，轉化治療療效的預測和評估，不同轉化治療方案的適應人群，如何聯合治療提高轉化成功率，手術治療后輔助治療的問題，對于轉化失敗的后續治療方案等，這些都有待于臨床和研究的深入。