肝門部膽管癌外科治療的進展和爭議

陳雪巖，孟興凱

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院 肝膽外科，呼和浩特 010030；2.內蒙古醫科大學 研究生院，呼和浩特 010030）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指發生在肝總管，左、右肝管及其匯合部的惡性腫瘤，占所有膽道惡性腫瘤的50%～70%。隨著影像技術的不斷發展，HCCA的檢出率在不斷增高，HCCA的發病率正在逐年增加[1]。目前，手術切除是唯一能提供根治性的治療方法[2]。但由于其臨床表現不明顯，發現時大約一半的患者已經為晚期，并且因其具有高度的侵襲性，根治性切除率較低，預后較差，5年生存率僅為10%～40%[3]。近年來，隨著治療方法的不斷改進，比如精準的術前評估、充分的術前準備，以及手術、化療、靶向和生物治療等綜合治療模式的發展，使患者的生存率有了較大的提高，但在膽道引流、門靜脈栓塞、是否聯合尾狀葉切除、左或右半肝切除、肝移植、微創手術以及輔助與新輔助治療等方面仍存在諸多爭議。本文就以上爭議問題進行綜述，為改善患者預后提供參考。

1 術前膽道引流（preoperative biliary drainage，PBD）

梗阻性黃疸是HCCA最主要的臨床表現，可導致HCCA根治術后出血、膽漏、肝衰竭等并發癥的發生率明顯增加，為了降低并發癥，提高患者術后肝臟的再生能力，大多數學者認為對于術前血清膽紅素＞340 μmol/L的患者應常規行PBD，也有專家建議術前血清膽紅素＞200 μmol/L的患者應常規行PBD，但也有部分學者認為PBD會導致患者術后菌血癥、切口感染以及腫瘤播散等并發癥的發生[4-5]。2020年Teng等[6]薈萃分析了1 860例患者臨床資料，最終發現未行術前膽道引流組肝功能不全發生的風險顯著高于PBD組，PBD組的膽漏、感染發生率以及需要術中輸血率較高，但PBD在降低病死率方面并不優于未行術前膽道引流組，故不推薦常規應用PBD。但是目前仍有大多數學者認為PBD對于HCCA患者是必需的，因為其有利于控制膽道感染，改善患者肝功能和全身狀況，并且能增強患者術后肝再生能力。

HCCA術前膽道引流主要有三種方式：經皮經肝穿刺膽管引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）進行膽道支架植入以及超聲內鏡引導下膽道引流（endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUSBD），而對于術前膽道引流方式存在諸多爭議。ERCP和PTBD是治療HCCA的兩種普遍認可的膽道減壓技術，大多數研究發現PTBD優于ERCP，且費用更低[7-8]。因此，大多數學者主張HCCA患者術前首選PTBD進行減黃。然而，隨著EUS-BD的發展，此引流方式得到了越來越多學者的重視。Komaya等[9]總結了320 例行PBD的HCCA患者臨床資料（其中168例行PTBD，152例行EUS-BD），最終發現PTBD組5年生存率（37.0%）明顯低于EUS-BD組（44.3%），同時在比較EUS-BD和PTBD治療惡性遠端梗阻性疾病的研究中發現，EUS-BD也具有較大的優勢。但是到目前為止，沒有足夠的數據表明EUS-BD可以取代PTBD，成為一種更有效的膽道引流工具。然而，這些數據多是回顧性、非隨機對照研究，存在選擇偏移，因此得出結論的可靠性也不高，日后還需要我們在臨床工作中多開展一些前瞻性、多中心、隨機對照研究來得出可靠性結論。

筆者認為血清膽紅素＞340 μmol/L、黃疸持續時間超過4周、有營養不良、合并膽管炎、需要接受新輔助治療、術前接受門靜脈栓塞以及凝血功能障礙的患者應常規術前減黃，并且在術前支持治療中，口服益生菌降低術后菌血癥、腹腔膿腫及切口感染等并發癥的發生率[10]。綜上所述，ERCP、PTBD以及EUS-BD都可以應用于符合減黃指征的患者，提高手術的安全性和術后肝功能的儲備能力，各中心可以根據自身的經驗以及患者的自身情況來選擇一種甚至兩種引流方式進行術前減黃治療。

2 門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）

門靜脈栓塞術（PVE）是指通過選擇性栓塞門靜脈分支、更改門靜脈血流，使肝臟非栓塞葉門靜脈血流供應及血壓增加，栓塞葉萎縮、非栓塞葉代償性增生的臨床技術。由于PVE可增加肝臟體積改善肝功能，降低肝臟大部分切除術后肝衰竭的發生率，亦可使部分因殘余肝臟體積不足，不能耐受手術的患者獲得手術機會，因而被廣泛應用于肝臟外科術前。HCCA患者為達到R0切除的根治性標準，手術時常需聯合大范圍肝切除，如果剩余肝臟體積以及功能不能維持正常的生理活動，會導致術后肝功能不全甚至肝衰竭的發生。因此，在術前評估肝切除范圍時，必須保證在安全范圍內切除，避免術后發生不可逆轉的并發癥。Abdalla等[11]闡述了安全切除的三個標準：（1）正常肝臟患者的殘余肝臟體積（future liver remnant，FLR）＞20%；（2）脂肪變性或脂肪性肝炎等肝臟病變患者的FLR＞30%；（3）肝硬化患者的FLR＞40%。如果達不到上述標準，可以選擇PVE來增加保留側肝臟的體積。

研究已證實，術前PVE可以較好的增加FLR，維持肝功能在正常的生理范圍，提高可切除率，但不會增加肝切除術后的病死率。Abulkhir和Shindoh等[12-13]發現通過術前PVE，FLR容積可以迅速擴大，增加8%～27%，大約80%門靜脈栓塞的患者可以進行肝切除術。Higuchi等[14]也得出了相似的結論。目前大多數學者一致認為PVE是安全有效的。然而，PVE也存在一些并發癥，如門靜脈血栓形成、出血、暫時性發熱、肺栓塞等，其發生率為1.6%～10.0%[15]，并且30%左右的患者，在PVE術后等待肝增長過程中出現腫瘤轉移而無法行手術治療。

對于FLR非常小的患者，近幾年介紹了一種新的方法：聯合肝臟分割和門靜脈結扎的分段肝切除術（ALPPS），然而ALPPS的3 個月病死率極高，高達31%[16]。Schadde等[17]總結了86 例PVE聯合肝切除和43例ALPPS患者臨床資料，發現ALPPS術后總體并發癥發生率和病死率都顯著高于PVE聯合肝切除，但有效性較其明顯提高。與之相反，Chan等[18]研究發現，ALPPS和PVE聯合肝切除術后總體并發癥發生率和病死率沒有明顯差別。筆者認為，當患者FLR非常小或者PVE失敗后，ALPPS是一種非常不錯的選擇。

目前，對于HCCA術前評估肝切除達不到安全切除標準的患者先行PVE或ALPPS無可爭議。但是首選哪種方法仍存在爭議，各中心可以根據自身水平、經驗以及患者自身情況來選擇最適合患者的“個體化”治療，日后還需要我們臨床工作中多開展一些前瞻性、多中心、隨機對照研究來得出可靠的結論。

3 左/右半肝切除術

對于腫瘤解剖位置沒有明確左右肝葉傾向時，選擇左或右半肝切除術仍然是一個爭議性問題。首先，從解剖學角度來看，右半肝切除具有一定優勢，原因如下：（1）膽管連接位于肝十二指腸韌帶的右側，這對右半肝切除具有解剖學優勢；（2）由于左肝管較長，右半肝切除術通常允許更多的根治性切除機會；（3）右側肝內膽管的解剖變異大于左側；（4）左半肝切除術后，需要吻合的膽管數量通常比右半肝切除術后更多，而右半肝切除術后，根據橫斷水平，通常只需要使用Roux-en-Y吻合重建1或2條膽管，使手術更為簡單。

大多數學者通過研究表明，如果腫瘤范圍和FRL體積允許，右側肝切除應該作為首選，因其具有技術上簡單，實現負切緣的可能性更高等優點。但是右側肝切除的一個致命性缺點就是FLR不足可能導致更高的發病率（47.6%～59.0%）和病死率（8.2%～10.7%）[19]。最近Wu等[20]通過對11項隊列研究共1 031例患者進行薈萃分析發現，接受左半肝切除術組和右半肝切除術組在1、3 和5 年生存率、總生存率及R0切除率方面差異沒有統計學意義，但前組患者的總體術后發病率、術后肝衰竭率和手術相關病死率均優于后組。

雖然研究結果不同，無法得出孰優孰劣，但是筆者認為選擇右半肝或左半肝切除主要取決于腫瘤的主要解剖位置、門靜脈和肝動脈受累情況、肝門處的個別膽道解剖、FRL體積以及各中心臨床經驗等因素。

4 尾狀葉切除的價值

對于術前沒有明確是否累及尾狀葉的HCCA患者，是否切除尾狀葉仍有爭議。尾狀葉膽管在左肝管或右肝管開口處，HCCA可通過膽管侵入尾狀葉，導致肝尾狀葉的植入性轉移，據報道尾狀葉侵犯的發生率在31%～98%[21]。大多數專家認為，在行HCCA根治術時應常規聯合尾狀葉切除，但尾狀葉切除的臨床價值仍存在爭議。有研究認為切除尾狀葉會增加手術難度，并且與HCCA根治術后并發癥發生率成正相關。但美國肝外膽道惡性腫瘤協會的一項多中心大樣本對照研究發現，聯合尾狀葉切除并不會增加HCCA根治術后并發癥發生率（P=0.16），且總體生存率、無瘤生存期差異亦無統計學意義[22]。最近Yang等[23]通過對10項研究進行薈萃分析發現，聯合尾狀葉切除組的根治性切除率（84.81%）顯著高于保留尾狀葉組（60.31%），且生存率明顯優于保留尾狀葉的患者（HR0.45，95%CI0.38～0.55）。筆者認為這可能是因為尾狀葉切除術是在肝切除術的基礎上進行的。一方面，它可以確保近端膽管的負切緣，達到根治性R0切除。另一方面，在肝切除術后，更容易暴露和切除尾狀葉。雖然聯合肝尾狀葉切除術增加了手術難度，但術后并發癥，如肝衰竭、感染和出血，以及病死率主要與肝切除術有關，而與尾狀葉切除無明顯關聯。

由于影像學對尾狀葉引流模式確定具有局限性，很可能會導致尾狀葉受累患者的漏診，并且尾狀葉具有特殊的解剖關系，筆者認為如果患者全身情況允許，尾狀葉切除術應被視HCCA手術切除的一部分。

5 肝移植（liver transplantation，LT）

對于腫瘤無法切除或無法達到R0 切除的患者，LT已成為一種潛在的治療選擇。在過去的幾十年，人們對LT在早期不可切除HCCA治療中的作用進行了大量的研究。但20 世紀80 年代末的最初經驗令人失望，有幾個中心報告復發率高，長期存活率低，其5年生存率僅為30%左右，且51%的患者移植后腫瘤復發，84%的復發發生在移植后2年內，復發后的生存期很少超過1年[24-25]。因此，HCCA被人們認為是肝移植的禁忌證。直到2004年梅奧診所提出了LT聯合術前新輔助治療的方案（外照射、膽管內近距離照射、靜脈使用5-氟尿嘧啶），使得HCCA患者LT術后無復發率達到了76%～82%，自此對于不可切除的HCCA患者LT治療又重新得到了大家的重視。之后美國杜克大學的Meta分發現，124例LT和364 例根治性切除的HCCA患者術后病死率差異無統計學意義，但其術后3年表現出明顯生存優勢[26]，Machairas等[27]也得出了相同的結論，因此認為局部晚期不可切除的HCCA患者可以從LT聯合新輔助治療中受益。

盡管LT聯合新輔助治療已經成為無法切除的HCCA患者的標準治療方案，但因接受LT的患者具有高度選擇性、需要嚴格的納入標準、新輔助治療方案相關的劑量相關毒性、圍手術期發病率和病死率、供者資源匱乏等多方面因素，目前仍難以將結果推廣到所有HCCA患者中。LT在可切除HCCA患者中的作用尚不清楚，根治性切除仍然是可切除患者的首選治療方案，LT只能作為外科治療的補充手段。

6 微創手術（minimally invasive surgery，MIS）的應用價值

近年來隨著外科技術的不斷進步以及外科醫師經驗積累，MIS在外科治療中的應用逐漸廣泛。鑒于微創技術的諸多好處，越來越多的學者將MIS應用到HCCA患者的外科治療中。但是由于HCCA的解剖位置、生物學特性和較高難度的手術要求，MIS在HCCA患者中的應用仍然存在一些爭議。

Li等[28]通過分析24例行腹腔鏡HCCA手術患者的臨床資料發現：79.1%的患者實現了R0 切除，僅有4%的患者發生了嚴重并發癥，證明腹腔鏡HCCA手術是安全有效的。Tang等[29]分析了164例接受MIS治療與218 例接受開腹治療的HCCA患者的臨床資料發現，相較于開腹組，MIS組的手術時間明顯延長，但患者的失血量、傷口感染率明顯降低，術后陣痛時間及住院時間也明顯縮短，二者的R0切除率相似，且1、2年總體生存率及術后并發癥發生率沒有明顯差異。但令人遺憾的是Hu等[30]通過對51例行機器人手術的HCCA患者分析發現，高達90%的患者出現并發癥，故不推薦對HCCA患者行機器人手術。然而，最近國內唐勇等[31]得出了相反的結論，10例行機器人手術的HCCA患者術后均未發生出血、膽漏、腸漏等嚴重并發癥。

HCCA能否行根治性切除通常需要術中觸覺的反饋，無論腹腔鏡還是機器人輔助下手術在此方面均具有缺陷。此外，血管切除重建、膽腸吻合是高難度操作，在微創下進行具有挑戰性，故在當前并未被普遍認可。但是，筆者認為隨著未來科技的進步以及手術技術的提高，MIS有望成為HCCA患者手術治療的常規方法，在世界范圍內得到更多的應用。

7 輔助化療

HCCA是一種高度惡性的腫瘤，且臨床表現不特異，確診時已處于晚期很難達到根治性切除，即使達到根治性切除術后仍有較高的復發及轉移率。故聯合手術治療之外的多學科治療對改善患者預后具有重要意義，而輔助化療應用最為廣泛，但臨床療效仍存在諸多爭議。2019年美國臨床腫瘤學會指南中推薦膽道腫瘤根治術后應口服卡培他濱化療，但該實驗在HCCA患者的亞組分析中并無陽性結果[32]。此外Edeline等[33]研究也證實了以上結果。但是，最近Siebenhüner等[34]得出了相反結論，其報道聯合使用吉西他濱和順鉑可使膽管癌術后患者生存期延長，但該研究僅納入30例患者，因此結論有待大樣本臨床試驗進一步證實。目前，越來越多的學者認為術后輔助化療對局部進展期HCCA患者有效，可使其生存期延長，但其效果仍有待進一步評估[35]。最近幾項研究還發現對最初不可切除的HCCA患者行新輔助化療，可明顯提高R0切除率，但無進展生存期和總生存期優勢并不明顯[36-37]。

因此，從目前已有的研究結果來看，輔助化療在HCCA患者中顯示出良好的前景，術后輔助化療對HCCA患者有效，特別是局部進展期HCCA患者，新輔助化療可提高不可切除患者的R0切除率，使其生存期明顯延長，但其總體療效尚不確切，需要開展多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗加以證實。筆者認為對膽管斷端陽性、淋巴結轉移或術后復發的患者應給與術后輔助化療，對無法達到R0切除的HCCA患者，應給與新輔助化療后行手術治療。

8 小結

綜上所述，HCCA是一類惡性程度高、手術難度大、缺乏特異性臨床表現的特殊惡性腫瘤。大多數HCCA患者被確診時已經處于晚期，預后較差，目前，外科手術治療仍然是最主要的治療方法，手術切除是治愈的唯一方式。術前處理包括PBD和PVE可以降低病死率，由于尾狀葉具有特殊的解剖關系使其早期極易受腫瘤侵犯而影像學難以發現，因此推薦常規聯合尾狀葉切除，但能否提高總體生存率和無瘤生存期仍有待進一步研究。對于無法切除的HCCA患者，肝移植聯合新輔助治療是一個有希望的選擇，隨著微創技術的發展，相信HCCA患者的微創時代將會到來，術后輔助化療，在HCCA患者中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切。隨著手術技術的不斷進步和多學科綜合治療模式的發展，HCCA患者的預后以及生存期已經有了明顯的提升，但仍需我們日后不斷探索更加有效的綜合治療手段。