多模態MRI 及影像組學在帕金森病伴抑郁的研究進展

謝國清，吳昆華，畢秋，龔霞蓉，李青芮

抑郁是帕金森病(Parkinson's disease，PD)非運動癥狀中較常見的類型，在PD 的整個病程中約60%的患者出現抑郁癥狀[1]。帕金森病伴抑郁(depression in Parkinson's disease，DPD)病理生理機制復雜，腦微結構改變、神經遞質信號傳遞(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺能系統)改變、炎性以及神經營養因子水平都與其發生、發展密切相關[2]。DPD 除了引起焦慮、興趣喪失、無望、快感缺乏等負性情緒外，還可使其他癥狀惡化，降低PD 患者健康相關的生活質量、加重致殘率。因此，DPD 的早期診斷并及時干預對改善患者預后極其必要[3-7]。多模態MRI可詳細反映DPD患者大腦結構和功能改變；影像組學可通過提取醫學圖像特征，構建機器學習模型來提高DPD 診斷的正確率，還能對疾病進行分類預測；兩者在DPD 病理生理機制探索、診斷及預后評估方面提供了新視角。文中將對近年來多模態MRI及影像組學在DPD中的應用展開綜述。

1 多模態MRI

1.1 基于體素的形態學測量

基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)以體素為單位，將全腦進行分割，對腦區體積進行定量分析，可識別腦組織形態結構的細微改變。DPD與PD患者在額葉—邊緣系統均出現灰質萎縮，但DPD患者涉及更多邊緣腦區(如：眶額葉、扣帶回、島葉、杏仁核)皮層體積的改變，且皮質萎縮的程度比非抑郁PD (non-depressed Parkinson's disease，NDPD)患者更明顯[8-11]。額葉—邊緣系統涉及學習記憶、情感的感知和調節、動機和計劃的產生及社會行為，DPD 存在多個情感和認知功能腦區皮層體積的改變可能引起5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經遞質的產生及傳遞過程障礙，從而導致抑郁等非運動癥狀。而DPD患者相關腦區萎縮程度比NDPD更明顯，也許可以解釋DPD患者更嚴重的情感障礙。

為進一步了解PD 不同階段伴發抑郁的神經基礎，Li 等[12]分別對早、中期PD 患者腦結構改變與漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression，HAMD)之間的關系進行研究，發現在PD病程的不同時期伴發的抑郁會導致不同腦區灰質體積的改變；PD 早期HAMD 評分與右側中央前回灰質體積呈正相關，PD中期與中腦、右側顳上回皮層體積呈正相關，與左前扣帶回、額上回皮層體積呈負相關。說明PD 早期皮層運動腦區可能對基底節神經功能障礙具有代償作用。額葉、前扣帶回是獎賞回路的主要組成部分，提示PD 中期伴發的抑郁累及獎賞回路，而中腦、右側顳上回皮層體積隨HAMD 評分增加而增厚，可能是對獎賞回路缺陷的一種代償調節。該研究提示抑郁可發生在PD 的不同時期，且產生的神經基礎可能不同。由于VBM結果的準確性受多種因素的影響，其中空間分辨率的大小、圖像分割與空間標準化的順序、平滑核大小以及模板的選擇均會影響結果的準確性。在研究中應充分考慮以上因素的影響。其他形態學測量技術，如基于表面的形態學測量等，在測量皮層厚度和表面積方面具有較高的準確性。但研究者對DPD 患者同時進行腦區體積和皮層厚度的測量發現腦區體積的變化具有更高的敏感性[11]，這或許與相關腦區白質受累更嚴重有關。以上研究多數為橫斷面研究缺乏縱向比較，后續可對DPD患者進行長期追蹤，研究DPD進展過程中大腦結構的動態變化，將有助于深入理解DPD發展的病理生理機制。

1.2 靜息態功能磁共振成像

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)主要包括靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)和任務態fMRI，任務態fMRI被試需要執行特定指令，對DPD部分重要腦區的活動具有一定影響[13]。而rs-fMRI則無需執行特殊任務，可同時研究與疾病相關的多個腦區。

大腦的自發神經活動一般為低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)，頻率在0.01～0.08 Hz之間。局部一致性(regional homogeneity，ReHo)主要反映區域間活動的一致性，ReHo及ALFF的增加和減低與神經元局部異常活動相關。Luo等[14]發現DPD左眶額葉ALFF值增高，且與HAMD 評分呈正相關。也有研究[15]報道DPD 患者前額葉—邊緣系統及枕葉ReHo減低。說明DPD患者在眶額葉、前額葉—邊緣系統、枕葉存在局部異常活動，且ALFF 值也許可作為抑郁嚴重程度的評判指標。此外，Li 等[16]發現單側發病的PD 患者均出現顳極ReHo增加，且可能與PD患者抑郁和焦慮的代償機制有關，從該研究中推測單側發病的PD患者顳極ReHo增加也許可作為PD患者抑郁和焦慮發生的預測因素。

功能連接(functional connection，FC)可反映不同腦區BOLD 信號與時間變化的關聯程度，可在網絡水平上表征兩個區域之間的功能關系[17]。Prange等[18]報道PD非運動癥狀主要由非多巴胺能投射和相關的皮質—皮質下網絡異常導致。但Wei 等[19]以多巴胺能腦區(黑質、腹側被蓋區)為種子點研究DPD患者大腦環路改變，發現DPD患者腹側被蓋區—前扣帶回連接增強，且與PD 患者抑郁的嚴重程度相關，此外還發現中腦邊緣皮質多巴胺系統遞質傳遞受損。兩項研究說明在DPD中非多巴胺能腦區及多巴胺能腦區均可受累。之后的研究[20-21]表示DPD 大腦存在廣泛的FC 異常，除運動和抑郁相關的局部腦區內部FC 減低外，各相互作用的腦區間以及全腦水平均出現不同程度的FC減低。

研究表明[22]DPD患者的腦網絡保留了小世界特性，功能性腦網絡存在廣泛的拓撲結構紊亂、局部效率降低，且無明顯中樞節點(腦網絡連通性中起重要作用的節點)，提示DPD患者腦網絡完整性及穩定性降低。Qian 等[23]的研究還發現DPD 和NDPD 的腦網絡拓撲結構在空間域和頻譜域上明顯分離，并產生特定的腦振蕩頻率導致節點效率降低。Lin 等[24]發現晚期PD 伴發的抑郁與邊緣系統和默認模式網絡(default mode network，DMN)之間的相互作用有關。DMN 參與幻想、內省、自傳式回憶以及非刺激狀態下的思考，它是整合輸入的外部信息與先前內在信息的核心[25]。以往的觀點認為DMN 在靜息狀態下被激活，在執行任務時失活，但Smallwood 等[26]研究發現在執行一些復雜任務時DMN 依舊處于激活狀態。DPD 的網絡內和網絡間功能連通性研究顯示，左額頂網絡、基底節網絡、突起網絡和DMN 存在FC 異常[27]，且與抑郁程度相關，解釋了DPD綜合神經模型的漸進性惡化和補償機制[28]。

為了探究DPD 患者各個腦區的作用關系，Liang 等[8]研究了DPD 幾個重要腦網絡的因果連接模式，發現NDPD 和DPD 均出現島葉、后眶額皮層至左下外側顳葉皮層通路的方向連通性增強，且DPD 在該通路的連通性更強。島葉和眶額皮層是情感網絡的重要組成部分，涉及情感的感知及調節。顳下外側皮層作為DMN 的組成部分，參與陳述記憶及情景記憶。該研究說明抑郁等負面情緒可能被加工到記憶系統導致患者產生對不良情緒的反復回憶從而影響PD患者病情。其次在DPD患者中還特異性地觀察到島葉、后眶額皮層到右側基底節的連接異常增強。基底節是運動網絡的重要組成部分，參與四肢運動的準備和協調，該研究中DPD 情感網絡和運動網絡之間因果連接增強可能反映了兩個網絡之間的異常相互作用，從而加重患者的殘疾。但也有學者表明這種增強可能是網絡微結構損傷后的代償作用[29]。

以上研究顯示，rs-fMRI 可通過ALFF、ReHo 等局域指標定位異常活動的腦區，且對于單側PD 患者，顳極ReHo 的增加還具有預測抑郁和焦慮發生的潛在價值；使用FC、基于圖論分析的指標可以反映DPD 腦區內部及各腦區間的網絡連接，但將其運用于臨床診斷還存在一定的距離。目前rs-fMRI 在DPD中的研究并不少，但研究結果的一致性卻有待提高，其中樣本量、采集參數、圖像后處理方式、數據分析方法以及評價指標的選擇均會對結果造成影響[30]。此外，在數據采集過程中受試者可能會產生不同類型的自發思維，從而降低結果可信度。因此，在后續DPD的rs-fMRI研究中需要綜合考慮以上影響因素，建立一個標準、規范的多中心共享大數據平臺，對于尋找DPD特異性、敏感性較高的rs-fMRI分析指標、將rs-fMRI早日推廣于臨床造福患者具有重要意義。

1.3 擴散磁共振成像

擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，DMRI)以水分子擴散為基礎，根據擴散受限的方向及擴散速度對局部組織結構進行評估，可以無創地量化白質纖維束走向、完整性等微觀結構改變[31]。

1.3.1 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前應用最廣泛的一種擴散成像技術。各向異性分數(fractional anisotropy，FA)可反映白質纖維束完整性。在初發DPD 患者中發現雙側皮質紋狀體和邊緣系統FA值減低[18]。其他研究還發現DPD 存在海馬、胼胝體及放射冠軸向擴散系數升高，扣帶回的平均擴散系數升高[32]。說明DPD 患者額葉—邊緣腦區白質結構受損，且皮質—紋狀體和邊緣系統可能是DPD 較早累及的腦區。Wu 等[33]也發現DPD 患者在多個腦區存在白質纖維束受損，以左側聯絡纖維受損明顯。基于DTI 的腦網絡連接也發現DPD 患者腦結構網絡連接的完整性受到大范圍破壞、拓撲結構受損[34]，結合之前的研究可以發現DPD患者結構網絡和功能網絡均存在不同程度的破壞。綜上，PD 患者情緒障礙主要與額葉—邊緣腦區、皮質—紋狀體纖維束廣泛受損有關，進而影響皮層和皮層下區域的信號傳導，引起皮層下區域活動紊亂，導致PD患者抑郁癥狀的產生。

1.3.2 擴散譜成像

擴散譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)可顯示符合高斯分布的纖維束，但體素內往往包含多個方向走形的纖維束[35]，并非都符合高斯分布，因此DSI 并不能很好地反映走形交叉的纖維束。DSI 將擴散加權數據通過傅里葉變換得到擴散概率圖像，能夠對纖維束進行多方向流線跟蹤，有利于顯示走形交叉的纖維束，提供詳細的白質纖維結構信息[36]。Wen 等[37]基于圖論的分析方法對DSI 獲得的白質纖維特征進行比較，通過整體效率和特征路徑長度等整合指標量化大腦區域交流的難易程度，發現抑郁可以間接影響執行功能和情景記憶。該研究從影像上證實抑郁可加重PD 患者運動和認知功能障礙。由于DSI 掃描時間長、算法復雜等缺陷，目前尚不能廣泛應用于臨床。相比之下擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)對q空間采樣比例小，掃描時間相對較短，且在白質纖維束成像質量上與DSI 相當，更適用于臨床研究[36]。但目前尚缺乏DKI在DPD中的研究，亟待后續研究補充。

1.3.3 高角分辨率擴散成像

為了更真實地反映大腦纖維束，Tuch等[38]提出了高角分辨率擴散成像，這一方法不依賴于張量模型，它將擴散信號看作每個體素內纖維取向分布函數的估計值，可識別多個方向走行的纖維，除了關注擴散的方向外，還關注水分子在不同方向擴散的速度，對于走形交叉或接觸的纖維魯棒性更強[39]。此外，使用連接測量追蹤研究與變量顯著相關或與其他纖維束存在顯著差異的纖維束，提取既定纖維方向的自旋分布函數測量該方向的水分子密度，可研究連接模式相似區域間的聯系和差異[40]。

定量各向異性(quantitive anisotropy，QA)代表水分子沿白質纖維長軸擴散的峰值密度，反映白質纖維的連通性。Ghazi 等[41]發現DPD 患者左側扣帶、胼胝體膝部、壓部以及右側內囊的前、后肢QA 值減低，使用確定性纖維追蹤發現以上區域白質纖維連通性減低，并與抑郁嚴重程度呈顯著負相關。雙側大腦存在多條聯合、聯絡纖維以及投射纖維的區域連通性減低。大腦各個區域通過白質纖維連接，形成一個完整的功能結構體。而扣帶回、胼胝體及內囊纖維的連通性減低勢必會影響各腦區之間的信號交流，但DPD 是否會像其他研究中提及的一樣影響更多情緒相關的腦區，可能還需要在后續研究中納入更大樣本量及不同嚴重程度的患者進行驗證。

2 影像組學

影像組學通過對醫學圖像進行分割，高通量提取圖像特征并對數據進行降維，從海量數據中提取有價值的特征，利用機器學習及深度學習算法，建立預測和預后模型對疾病進行分析[42-44]。早期主要運用于腫瘤方面，隨著個體化和精準醫療的發展，已逐步在多種疾病中開展。Zhang等[45]利用放射組學方法提取臨床特征、靜息態功能連接、ALFF、ReHo 和體素鏡像同位連通性5 個類型的特征，發現DPD 與PD 多個網絡出現FC 及活動異常，使用隨機森林模型區分DPD 與NDPD 的準確率可達90%。此外，運用影像組學方法區分PD 和不典型帕金森綜合征(包括早期多系統萎縮和進行性核上性麻痹)準確率可達90%以上[46]。不僅如此，放射組學結合臨床特征和影像特征還可對PD患者嚴重程度進行分級[47]。影像組學在疾病診斷與鑒別方面具有較高的準確性，也為DPD 的診斷提供了新思路。另一方面，影像組學結果的穩健性很大程度上依賴于ROI 分割的準確性，雖然目前分割方法較多，但尚無統一的標準[44]。并且影像組學需要大量高質量數據作為支撐[48]。因此，在將影像組學運用于DPD 臨床診斷的過程中，精確的分割方法以及標準化的DPD影像大數據庫必不可少。

3 小結與展望

隨著PD 發病率的升高[49]，抑郁等非運動癥狀也逐漸受到重視。多模態MRI可顯示DPD患者皮層厚度的改變、局部腦區的異常活動、結構和功能腦網絡的廣泛破壞、白質纖維束受損等客觀變化。隨著影像組學的迅速發展，將DPD 患者的臨床特征與豐富的影像特征相結合，更有助于DPD 發病機制探討、早期診斷、疾病檢測和預后評估，為DPD 患者精準醫療提供強大的影像助力。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。