膳食改善認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

劉林翰，王效春

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030001

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認(rèn)為是介于老年癡呆與年齡相匹配的健康老年人之間的一種疾病[1-2]，被廣泛用于定義主觀認(rèn)知障礙的個體[3]，MCI 患者與正常老年人相比，其臨床癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知、情景記憶等大腦功能發(fā)生障礙，但是患者的日常生活卻能自理，其病情程度沒有達(dá)到臨床癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明MCI 患者每年有將近80%轉(zhuǎn)化成各種各樣的癡呆，其中高達(dá)15%轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)，而年齡匹配的健康老年人每年轉(zhuǎn)換為AD的比例為1%～2%[3]，由此可見MCI更容易惡化為AD。

隨著我國老齡化社會的快速發(fā)展，老年群體在人群中的比重越來越大，癡呆成為一個不能避免的社會話題。記憶、認(rèn)知等功能的損傷不僅僅嚴(yán)重影響老人的生活水平，而且給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。由于MCI 被認(rèn)為是癡呆的前驅(qū)階段，因此及早對MCI 患者進(jìn)行診斷和治療對于預(yù)防和延緩惡化成各種癡呆非常有意義[4]。對于診斷為MCI 的患者，及早進(jìn)行相應(yīng)的治療可以有效延緩其病程的進(jìn)展。2018 年發(fā)表于Neurology 雜志的MCI 最新版實踐指南[3]，總結(jié)了當(dāng)前的研究熱點，并指出關(guān)于藥物或膳食干預(yù)，尚無高質(zhì)量證據(jù)證明采用藥物治療或膳食干預(yù)后能改善MCI患者的認(rèn)知功能。2019年JAMA 發(fā)表的生活方式、遺傳風(fēng)險與癡呆癥發(fā)病率的關(guān)系研究[5]，證實在沒有認(rèn)知障礙的老年人中，不良的生活方式(其中包括膳食方式)與癡呆癥的更高發(fā)生率顯著相關(guān)。就人類營養(yǎng)而言，特定的營養(yǎng)素、食物和膳食模式(尤其是地中海膳食模式)與認(rèn)知功能和大腦形態(tài)及腦功能有關(guān)[6-15]。本文對近年來國內(nèi)外利用膳食對認(rèn)知障礙患者神經(jīng)影像學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膳食模式改善認(rèn)知障礙的影像學(xué)研究進(jìn)展

1.1 地中海膳食模式與齒狀回

地中海膳食模式(mediterranean diet，MEDI)最近引起了人們的興趣，因為觀察數(shù)據(jù)表明，地中海膳食模式可以減緩認(rèn)知衰退程度，降低癡呆癥(尤其是AD)的風(fēng)險，減少MCI 向AD的轉(zhuǎn)化，并提高認(rèn)知障礙患者的總體存活率。MEDI 是指在20世紀(jì)50年代末和60年代初，七國研究中描述的地中海地區(qū)以植物為基礎(chǔ)的膳食模式，這種膳食模式在地中海種植橄欖的地區(qū)很常見[16]，MEDI的重要膳食成分包括：來自特級初榨橄欖油的長鏈Ω-3脂肪酸，來自谷物、豆類等的揮發(fā)性有機化合物及來自茶葉、可可等的黃酮類化合物[17]。有研究發(fā)現(xiàn)齒狀回(dentate gyrus，DG)是與年齡相關(guān)的海馬功能障礙的主要功能腦區(qū)，海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與內(nèi)臟活動，神經(jīng)內(nèi)分泌活動、睡眠與覺醒、短期記憶密切相關(guān)。Brickman等[18]的一項利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)探測健康老年人飲食中可可黃烷醇的攝入量和有氧訓(xùn)練對DG功能影響的隨機對照研究表明，地中海膳食模式中的可可黃烷醇物質(zhì)通過增加DG中的樹突棘和毛細(xì)血管密度,進(jìn)而增強健康老年人海馬回路中DG 的功能，改善認(rèn)知表型。Val等[19]利用結(jié)構(gòu)MRI觀察不同MEDI依從性的中年人腦β淀粉樣蛋白標(biāo)志物變化的研究發(fā)現(xiàn)，中年低MEDI依從性與Aβ沉積及葡萄糖低代謝的出現(xiàn)和其縱向進(jìn)展有關(guān)，更高的MEDI依從性可以提供長達(dá)3.5年的保護(hù)，防止大腦進(jìn)行性老化和降低AD的發(fā)生率，雖然此項研究在結(jié)構(gòu)MRI上未觀察到任何改變，這可能是因為這項研究使用的是基于體素的形態(tài)學(xué)分析，但膳食確實能在認(rèn)知正常的階段影響AD的進(jìn)展。目前多數(shù)關(guān)于膳食模式的橫斷面研究多是采用膳食調(diào)查問卷，如食物頻率法問卷及7天回憶膳食問卷等，這種數(shù)據(jù)采集模式具有一定的主觀性，很難確定回顧性的、自我報告的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，因此未來需要精心設(shè)計的干預(yù)研究來充分地調(diào)查MEDI作為一種干預(yù)措施延緩MCI進(jìn)展的潛在作用。

1.2 生酮膳食模式與背外側(cè)前額葉

生酮膳食是一種以脂肪為主，蛋白質(zhì)及其他營養(yǎng)素以及低碳水化合物的配方膳食模式，目前生酮膳食主要由4種模式，即經(jīng)典生酮膳食、改良阿特金斯膳食、中鏈甘油三酯膳食及低血糖指數(shù)治療[20]。四種膳食主要的不同點在于脂肪供能量的差別，但目前生酮膳食長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致低血糖等副作用，因此這種膳食模式仍在進(jìn)一步發(fā)展改良中。目前已有一些小樣本臨床研究表明，生酮膳食對MCI患者的認(rèn)知功能具有改善作用。2019年Fortier等[21]對52例MCI患者給予持續(xù)6個月的中鏈甘油三酯膳食模式(medium-chain triglyceride，MCT)30 g/d以觀察患者認(rèn)知功能的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，MCT組情景記憶、言語、執(zhí)行功能和加工速度較基線期均有顯著改善，且腦酮體代謝增加與認(rèn)知成績呈正相關(guān)。2021年Yukihito等[22]在MCT攝入量對健康老年人認(rèn)知功能的影響及其潛在的功能/結(jié)構(gòu)腦機制研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試者進(jìn)食MCT 餐時，與任務(wù)相關(guān)的背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal lobe，DLPFC)腦區(qū)的BOLD 信號相對降低，這表明當(dāng)老年人出現(xiàn)認(rèn)知活動時，酮體會作為額外的大腦能量來源被消耗，大腦活動隨著MCT 攝入量的改變而改變。目前研究發(fā)現(xiàn)生酮膳食模式主要影響前額葉皮質(zhì)功能活動，前額葉皮質(zhì)是大腦中受衰老影響的兩個主要區(qū)域，被認(rèn)為主要與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降有關(guān)。前額葉皮質(zhì)是在系統(tǒng)發(fā)生上最晚出現(xiàn)、在個體發(fā)育中最晚成熟的結(jié)構(gòu)，主要與人類的高級認(rèn)知功能相關(guān)，占整個成年人類大腦皮層面積的29%左右，其中DLPFC 區(qū)域負(fù)責(zé)工作記憶、執(zhí)行功能、注意力、計劃和決策功能。生酮膳食中酮體對改善認(rèn)知結(jié)果有潛在的有益影響，但目前仍需要進(jìn)一步的縱向研究以及更大的隊列證實生酮膳食的作用及其神經(jīng)影像學(xué)機制，同時也要警惕生酮膳食的副作用對認(rèn)知能力的影響。

1.3 其他膳食模式與腦白質(zhì)完整性

停止高血壓膳食(the dietary approach to stop hypertension diet，DASH)是一種以水果、蔬菜、堅果/種子/豆類、瘦肉/魚/家禽、低脂或脫脂乳制品為主要成分，而甜品、飽和脂肪和鈉為少量成分的膳食模式，DASH膳食已經(jīng)被證明對高血壓、心血管疾病和糖尿病患者有保護(hù)作用[23]。Morris等[24]的研究發(fā)現(xiàn)DASH 膳食中對乳制品和低鹽的獨特建議可能對大腦健康并沒有特別的意義，迄今為止還沒有其他前瞻性研究調(diào)查DASH 膳食對認(rèn)知的神經(jīng)保護(hù)機制。此外還有一種稱為Fortasyn 的多元營養(yǎng)素補充膳食被提出用于AD 的膳食管理，包括二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，以及其他前體和輔助因子，如尿苷、膽堿、磷脂、葉酸，及維生素B12、B6、C、E 和硒，兩項隨機對照臨床試驗已經(jīng)顯示，補充了這種營養(yǎng)組合的輕度AD 患者在延遲的言語回憶任務(wù)和更好的認(rèn)知表現(xiàn)方面有所 改 善[25-27]。在Wiesmann 等[28]利 用fMRI 及 結(jié) 構(gòu)MRI 研 究Fortasyn 膳食對apoE4 小鼠腦血流量及腦連通性的一項縱向研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ortasyn 膳食模式增加了皮層腦血流量和突觸數(shù)量，改善了老年apoE4 小鼠和野生型小鼠的白質(zhì)完整性和功能連接性，證明了Fortasyn 膳食增強了血管和突觸的健康保護(hù)機制，且這種保護(hù)機制與apoE 基因型無關(guān)。Fortasyn 膳食雖被證明目前可以改善認(rèn)知表現(xiàn)，但對于其發(fā)揮作用的神經(jīng)機制還需要更多全面的研究來證實。

2 特定營養(yǎng)素改善認(rèn)知障礙的影像學(xué)研究進(jìn)展

2.1 多不飽和脂肪酸與腦白質(zhì)完整性

多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)因其增進(jìn)健康的作用和其強大的抗氧化能力而作為特殊維生素備受關(guān)注。PUFAs 如omega-3 和omega-6 脂肪酸，是碳鏈主鏈上有兩個或兩個以上雙鍵的脂肪酸。Omega-6 脂肪酸包括亞油酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸。Omega-3脂肪酸包括EPA和DHA。然而人體合成的此類物質(zhì)不夠滿足日常需求，因此這些脂肪酸應(yīng)該從膳食或補充劑中攝取[29]。Gu 等[30]關(guān)于白質(zhì)完整性在老年人膳食營養(yǎng)素與認(rèn)知關(guān)系中的中介作用的研究中發(fā)現(xiàn)，高ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs 是唯一與腦白質(zhì)完整性中的高分?jǐn)?shù)各向異性值顯著相關(guān)，這種顯著相關(guān)的強度與十年年齡增長的強度相當(dāng)，而眾所周知年齡增長是導(dǎo)致白質(zhì)完整性惡化的一個公認(rèn)的因素。同時，其他研究也證實ω-3 PUFAs 的攝入聯(lián)合有氧訓(xùn)練和認(rèn)知刺激可以延緩MCI 患者與AD 相關(guān)的大腦區(qū)域(額葉、頂葉、顳葉和扣帶回)灰質(zhì)體積萎縮[31]。

2.2 維生素與背外側(cè)前額葉

氧化應(yīng)激過程被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)退化的主要因素，因此抗氧化劑受到了極大的關(guān)注。而某些特定的維生素可以幫助身體形成有效的抗氧化機制，且已被證實與大腦健康和認(rèn)知障礙相關(guān)[32]。關(guān)于B 族維生素和維生素D 在大腦衰老過程的作用已經(jīng)得到了充分的研究，Lu 等[33]的一項探討補充硫胺素和葉酸改善血液透析患者認(rèn)知功能的研究表明，在患有認(rèn)知障礙需要血液透析的患者在接受硫胺素和葉酸治療后，MoCA評分有顯著改善，這項研究表明維生素B1 和葉酸對認(rèn)知功能障礙的患者有明顯保護(hù)作用，但這類維生素是否對MCI患者及AD患者的認(rèn)知功能起到保護(hù)作用仍有待商榷。同時在Lau等[34]通過fMRI技術(shù)探討MCI 患者膳食營養(yǎng)素攝入量與血脂水平之間關(guān)系的橫向研究證實，維生素B6、B12 攝入量的增加以及認(rèn)知處理速度的增加與DLPFC 激活顯著相關(guān)，其中右側(cè)額中回的激活程度最高，但研究中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果需要進(jìn)一步的臨床研究來闡明這些關(guān)聯(lián)的機制。總體而言，葉酸和維生素B12、B6、B1對認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，然而，需要在特定的人群中進(jìn)行較長時間的隨機對照縱向試驗，才能更好地支持這些發(fā)現(xiàn)。

2.3 多酚與齒狀回

多酚是存在于水果和蔬菜中有益的生物活性化合物，同時也可作為膳食補充劑，這些植物化學(xué)物質(zhì)在大腦健康和衰老中的作用是一個新興研究領(lǐng)域。除了它們已知的抗氧化和抗炎特性，多酚和富含多酚的天然食物同時可以增加神經(jīng)的生成[35]。富含多酚的各種食物(如漿果、葡萄籽提取物，以及姜黃素等)已被證明可以改善動物的認(rèn)知能力，Dong等[36]的研究表明，與對照組相比，姜黃素喂養(yǎng)的大鼠在6周、12周的嗅覺皮層社會識別記憶任務(wù)及12周的海馬區(qū)依賴性空間學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中的表現(xiàn)都有所改善，與膳食控制組相比，給予姜黃素的大鼠在12周時DG內(nèi)也表現(xiàn)出增殖增加。但由于這些研究都是在動物模型上進(jìn)行的，所以還不清楚這些研究結(jié)果是否適用于具有認(rèn)知障礙的人類，同時增加這些食物成分的攝入量是否具有安全性，也影響著未來針對人類的臨床干預(yù)研究的可行性。

3 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無論是膳食模式還是特殊的營養(yǎng)素在保持認(rèn)知功能方面都起著重要的影響作用。膳食這一領(lǐng)域的新證據(jù)表明，營養(yǎng)素對老年人認(rèn)知功能的作用仍存在著亞臨床缺陷，且營養(yǎng)素之間對認(rèn)知功能的影響是否存在交互作用仍有待研究，因此未來的研究應(yīng)該填補這方面的空白，特別是在確定預(yù)防癡呆或延緩MCI 進(jìn)展所需的最佳營養(yǎng)水平的閾值方面，同時未來還需要針對人類及其他特殊群體進(jìn)行長期隨訪的大規(guī)模多中心臨床試驗及干預(yù)來進(jìn)一步確認(rèn)膳食對認(rèn)知功能影響的神經(jīng)影像學(xué)機制。未來若能證實改善關(guān)鍵營養(yǎng)素水平有助于更好地保護(hù)及改善認(rèn)知水平，那么可以盡早對MCI 患者進(jìn)行干預(yù)，以延緩其向AD 的進(jìn)展過程。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。