2型糖尿病認(rèn)知障礙患者的磁共振成像研究進展

李仁實，韓曉琳，華夢羽，莊向華，陳詩鴻

作者單位：山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟南 250012

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起的。根據(jù)目前的預(yù)測，從2017 年到2045 年，全球DM 患者人數(shù)將增加50%以上，約6.93 億人患有糖尿病，每年的醫(yī)療費用約為8500億美元[1]。

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種復(fù)雜的代謝性疾病，可對多種器官造成嚴(yán)重?fù)p害。T2DM 與認(rèn)知能力下降之間存在相關(guān)性，尤其是T2DM 與輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)之間的相關(guān)性[2]。最近對122項研究中的9 3590 0559人進行的薈萃分析表明，T2DM與MCI[風(fēng)險比(risk ratio，RR)=1.49]、全因癡呆(RR=1.43)、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)(RR=1.43)和血管性癡呆(RR=1.91)有關(guān)[3]。DM 患者的認(rèn)知功能顯著降低，包括信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能和記憶力[4]。60歲以上的T2DM患者中有很高比例(20%)可能患有癡呆癥。T2DM 患者癡呆癥的年發(fā)病率從60～64 歲之間的83/10000 人到85 歲以上的1000/10000 人不等[5]。癡呆患者將給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機制尚不清楚，可能涉及多種機制，包括胰島素抵抗、淀粉樣蛋白沉積、高血糖、氧化應(yīng)激、炎癥和晚期糖基化終產(chǎn)物的形成[6]。磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)可為人們提供患者腦結(jié)構(gòu)及功能的改變，包括腦萎縮、腦微血管病變、腦血流量改變、白質(zhì)高信號、腦功能連接異常等。對人們進一步研究糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)病機制提供研究方法。本文系統(tǒng)性回顧了T2DM 認(rèn)知障礙腦結(jié)構(gòu)及功能改變的研究。隨著我們對T2DM 的病理生理學(xué)發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)改變有了更好的理解，這些結(jié)果將為臨床干預(yù)提供潛在的轉(zhuǎn)化機會。

1 結(jié)構(gòu)改變

結(jié)構(gòu)成像顯示腦萎縮和其他靜態(tài)組織異常。T2DM的腦結(jié)構(gòu)異常包括腦萎縮、腦白質(zhì)病變。腦萎縮，即腦體積的減小。

1.1 腦萎縮

實際上，人腦正常老化亦可導(dǎo)致腦萎縮，其萎縮速度約0.1%～0.5%/年，而T2DM 萎縮速度約為0.5%～2.0%/年[7]。萎縮的進展首先出現(xiàn)在內(nèi)嗅皮質(zhì)(Entorhinal cortex，ERC)和海馬，且ERC 早于海馬[8]。其次發(fā)展到內(nèi)側(cè)顳葉的剩余部分。由于海馬區(qū)域葡萄糖受體豐富，因此海馬比其他腦區(qū)更易受到各種損傷，包括嚴(yán)重低血糖和缺氧[9]。海馬在AD 早期受到影響，且海馬體積減小是MCI 向AD 轉(zhuǎn)變過程中最有效的生物標(biāo)志物[10]。有研究認(rèn)為海馬是T2DM 和認(rèn)知功能障礙潛在中介[11]。Hayanshi等[12]發(fā)現(xiàn)T2DM患者的海馬和全腦萎縮較正常人更普遍，且T2DM 患者的認(rèn)知功能與海馬萎縮呈顯著正相關(guān)。海馬對某些記憶、學(xué)習(xí)以及執(zhí)行功能有關(guān)[13-14]。

Milne 等[15]發(fā)現(xiàn)不對稱海馬萎縮可能發(fā)生在T2DM 患者中，且右側(cè)海馬萎縮程度大于左側(cè)海馬，這可能導(dǎo)致該疾病的認(rèn)知功能障礙，為T2DM認(rèn)知障礙的發(fā)病機制提供新線索。

除海馬萎縮之外，有研究報道T2DM 患者灰質(zhì)體積減小的區(qū)域見于顳葉、額葉、枕葉、海馬旁回、扣帶回、楔前葉、島葉、尾狀核和殼核、左側(cè)三角部、右側(cè)島蓋部和杏仁核[16-19]。然而Moran 等[20]對T2DM 患者隨訪5 年時間，并沒有發(fā)現(xiàn)T2DM 對皮質(zhì)厚度或認(rèn)知功能下降率的直接影響。然而，T2DM 與基線時較低的皮質(zhì)厚度相關(guān)，與更大的認(rèn)知能力下降直接相關(guān)。

這些結(jié)果表明，結(jié)構(gòu)MRI 能夠識別T2DM 患者的局部大腦異常，與認(rèn)知障礙的大腦異常相似。目前對于T2DM 所致認(rèn)知障礙的腦結(jié)構(gòu)改變的研究大部分局限于海馬區(qū)，需進一步利用結(jié)構(gòu)MRI探索T2DM對其他腦區(qū)的影響。T2DM對皮質(zhì)厚度的影響需要進一步研究探討。

1.2 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

1.2.1 白質(zhì)高信號

結(jié)構(gòu)磁共振掃描可以顯示白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)，白質(zhì)(white matter,WM)通路的病理發(fā)展可以破壞與認(rèn)知過程相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)，這些腦改變在結(jié)構(gòu)MRI 中表現(xiàn)為WMH，通常反映腦小血管疾病的分布[21]。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)WMH 與多種疾病相關(guān)，其成為一個重要的影像學(xué)征象。但測得WMH 在研究中有不同結(jié)果。部分研究表示T2DM患者WMH增加、WMH完整性下降，胰島素水平、糖化血紅蛋白與WMH 顯著相關(guān)，WMH 容積的增加與處理速度的降低有關(guān)[22-23]。Brundel 等[24]應(yīng)用自動分割技術(shù)研究T2DM 和認(rèn)知與腦組織和WMH 體積的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者WMH 體積增加1.5至2倍。

而Elderen 等[25]分別在基線檢查時進行腦部掃描和認(rèn)知功能測試，并在3 年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)T2DM 的患者在3 年內(nèi)的腦萎縮比正常組嚴(yán)重，但WMH 體積的進展沒有明顯差異。在早期研究中，T2DM與WMH體積的相關(guān)性不太一致，這些不一致可能是由于使用了不同的、主要是半定量的WMH 分級方法，以及研究設(shè)計和人群選擇的差異。

1.2.2 白質(zhì)束完整性改變

DTI利用水分子的置換來測量白質(zhì)束的完整性，揭示神經(jīng)退化過程的另一個方面。DTI 特征性參數(shù)包括分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)，F(xiàn)A表示水在纖維中的擴散方向性，MD 表示擴散的整體度量。FA 越接近1，MD 越接近0，提示腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)越完整。Sun 等[26]使用基于區(qū)域的空間統(tǒng)計(tract-based spatial statistics，TBSS)評估T2DM 患者的WM 完整性，發(fā)現(xiàn)胼胝體體部(body of corpus callosum，BCC)、胼胝體膝部(genu of corpus callosum，GCC)、左 側(cè) 皮 質(zhì) 脊 髓 束(corticospinal tract，CST)、左側(cè)小腦上腳(superior cerebellar peduncle，SCP)和左側(cè)丘腦后放射(posterior thalamic radiation，PTR)的FA 顯著降低；胼胝體(corpus callosum，CC)、右側(cè)前放射冠(anterior coronal radiata，ACR)、雙側(cè)上放射冠、雙側(cè)后放射冠和右側(cè)扣帶回束MD 明顯增高，其中CC 損傷最為嚴(yán)重。BCC 作為CC 的一個重要組成部分，連接雙側(cè)后額葉和頂葉皮質(zhì)，是邊緣系統(tǒng)處理記憶、情緒和執(zhí)行的重要結(jié)構(gòu)[27]。

Voineskos 等[28]使用全腦束成像和一種新的聚類分割方法，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的認(rèn)知功能主要依賴于額葉、頂葉和顳葉的連接。因此Reijmer 等[29]選擇觀察這些區(qū)域的主要白質(zhì)束，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者雙側(cè)大腦半球的上縱束(superior longitudinal fasciculus，SLF)、鉤束(uncinate fasciculus，UF)和縱束(inferior longitudinal fasciculus，ILF)以及CC的脾部的MD值增高，右側(cè)UF的FA值降低，且這些白質(zhì)束的MD與認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)，與FA 呈正相關(guān)，白質(zhì)連接中斷是DM 患者認(rèn)知功能惡化的潛在相關(guān)因素。

以上研究均證實了結(jié)構(gòu)磁共振成像可反應(yīng)T2DM 通過損害腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，進而影響處理速度、記憶與執(zhí)行能力。但關(guān)于T2DM白質(zhì)高信號的影響仍需進一步研究。

2 腦血流改變

許多研究表明，某些特定條件(如運動、缺氧、熱應(yīng)激等)會影響認(rèn)知功能，并伴有腦血流量的變化[30]。在這種情況下，腦血流及其調(diào)控可能是改變認(rèn)知功能的關(guān)鍵因素。腦血流失調(diào)被認(rèn)為是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險因素。而長期高血糖可能導(dǎo)致大腦的慢性和隱匿性缺血，進而導(dǎo)致一系列腦血管疾病。血流量(cerebral blood flow，CBF)的變化，可以通過動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像序列來檢測。它標(biāo)記了大腦中的動脈血水，并將其用作內(nèi)源性示蹤劑，與通常受到外源性對比劑限制和基于大血管流量的不精確預(yù)測的其他成像方式相比，具有獨特的優(yōu)勢。

Chau 等[31]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者與認(rèn)知障礙患者的楔前/后扣帶回、顳內(nèi)側(cè)、顳外側(cè)、頂葉、前額、感覺運動、前扣帶回和枕部的CBF 明顯受損。然而Ryan 等[32]通過體素CBF 測量發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的大腦皮層和皮質(zhì)下GM 中CBF 值較低的組織明顯增多，而經(jīng)過校正萎縮后，僅皮質(zhì)下GM中的CBF降低，表明T2DM對CBF的影響很小，與萎縮無關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)CBF 降低與認(rèn)知障礙無關(guān)[33]。

Cui等[34]采用未校正的部分容積效應(yīng)(partial volume effects，PVEs)和校正的PVEs 來觀察T2DM 患者腦灌注變化，發(fā)現(xiàn)T2DM患者的后扣帶皮層(posterior cingulate cortex，PCC)、楔前葉和雙側(cè)后扣帶皮層(middle occipital gyrus，MOG)區(qū)域的腦灌注不足，這些區(qū)域在神經(jīng)退行性變發(fā)生的早期過程中往往表現(xiàn)出脆弱性，所觀察到的灌注變化與潛在的皮質(zhì)萎縮無關(guān)，因為在PVEs 校正后沒有檢測到皮質(zhì)體積差異，并且低灌注模式更明顯。分離潛在的結(jié)構(gòu)變化和低灌注對于理解癡呆癥的發(fā)生和發(fā)展是重要的，因為這兩個過程在時間和空間范圍上可能不同。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)研究結(jié)果表明，在出現(xiàn)實質(zhì)性萎縮之前，在癥狀前階段可能存在灌注不足，結(jié)合功能和結(jié)構(gòu)測量的研究表明，與AD 相關(guān)的代謝和結(jié)構(gòu)變化在空間和時間上有著復(fù)雜的關(guān)系，鑒于灌注圖像中的體素大小相對于灰質(zhì)厚度較大，導(dǎo)致PVE 較大，因此PVE 校正尤為重要[35]。基于以上研究發(fā)現(xiàn)，CBF 很可能不是T2DM 發(fā)生認(rèn)知障礙的發(fā)病機理。CBF 只反應(yīng)了總血流量變化，無法單獨反應(yīng)局部血管血流變化。未來的研究方向需精準(zhǔn)分析局部腦區(qū)血管血流變化。

3 代謝物改變

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的唯一的無損傷技術(shù)。MRS 包括氫質(zhì)子波譜成像(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)、13C-MRS、31P-MRS[36]，其中1H-MRS 是最常用的方法。雖然MRS 可以從多個不同的原子核中獲取數(shù)據(jù)，但最大的應(yīng)用是質(zhì)子MRS 來量化大腦中的代謝物，如膽堿(choline，Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-Acetylaspartic acid，NAA)和肌醇(myo-inositol，mI)。NAA 是神經(jīng)元和軸突的標(biāo)志物，反映神經(jīng)元的數(shù)量和功能狀態(tài)。Cho參與膜分解[37]。mI反映膠質(zhì)細(xì)胞的增殖或活化以及細(xì)胞內(nèi)滲透完整性的可能標(biāo)記物。肌酸(creatine,Cr)在細(xì)胞能量代謝中起重要作用[38]。mI已被解釋為膠質(zhì)病的一個標(biāo)志，是一種有機滲透物和第二信使肌醇三磷酸合成的前體[39]。這些數(shù)據(jù)通常通過將頻譜峰與肌酐的頻譜峰聯(lián)系起來表示為標(biāo)準(zhǔn)化值[40]。通過監(jiān)測各代謝物水平和代謝物比率的變化，可以提供神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)生的神經(jīng)元損傷、膜代謝紊亂和神經(jīng)遞質(zhì)缺陷的信息。

Lin 等[41]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者左側(cè)豆?fàn)詈说腘AA/Cr 水平較低，左側(cè)和右側(cè)豆?fàn)詈说腃ho/Cr 水平均升高，而丘腦NAA/Cr 和Cho/Cr比值無顯著性差異。Sinha等[42]檢測右額、右頂顳和右頂枕白質(zhì)區(qū)域NAA、Cho、mI、谷氨酸(glutamic acid，Glu)和谷氨酰胺(glutamine，Gln)、Cr 和葡萄糖的絕對濃度，與對照組相比，T2DM 組右額葉和右頂枕葉NAA 顯著減少，而Gln 則顯著增加，大腦三個區(qū)域的Cho、Cr 和mI 水平都沒有明顯變化。Sahin等[43]使用MRS發(fā)現(xiàn)，DM組與對照組相比，額葉皮質(zhì)mI/Cr比值升高，頂葉白質(zhì)Cho/Cr 比值降低。在AD 或MCI 的患者中，已經(jīng)證實了NAA的減少和mI的增加[44]。

Wang 等[45]通過調(diào)整認(rèn)知變化的多重干擾因素，發(fā)現(xiàn)T2DM患者左側(cè)海馬mI濃度與語言成績呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)海馬Cr濃度與視覺空間/執(zhí)行推理成績呈負(fù)相關(guān)，T2DM 患者左側(cè)海馬mI和Cr水平與認(rèn)知損害有關(guān)。而Tiehuis等[46]發(fā)現(xiàn)T2DM患者腦白質(zhì)中NAA/Cr、Cho/Cr 和NAA/Cho 的代謝物比值與對照組相比無差異。

以上研究表明T2DM患者中NAA/Cr水平基本都是降低的，而Cho/Cr 水平的結(jié)果則不統(tǒng)一。這種研究結(jié)果的不一致性可能是由于所選腦區(qū)差異所致，因此，在選用1H-MRS 研究T2DM 的腦代謝，腦區(qū)的選擇十分關(guān)鍵。目前我們對于利用MRS 檢測T2DM 導(dǎo)致腦組織代謝物變化仍處于初步階段，未來還需要進一步深入研究。

4 腦功能改變

血液中的脫氧血紅蛋白含量會引起毛細(xì)血管和靜脈周圍組織的磁場信號發(fā)生顯著[47]，血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen-level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用腦代謝活躍部位血流量和血紅蛋白理化性質(zhì)的改變進而導(dǎo)致磁共振信號的改變來反映腦組織代謝及功能活動的功能磁共振技術(shù)[48]。當(dāng)激活區(qū)腦血流量顯著增加時,血氧水平和氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白的相對比例會增加，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域的變化不一致。在決策任務(wù)中，與對照組相比，T2DM 患者腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)更少被激活[49]。在記憶任務(wù)上，與對照組相比，T2DM患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)更少被激活[50]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是受試者閉上眼睛保持清醒，平靜地呼吸，盡量減少主動和被動的肢體運動，避免任何思維活動狀態(tài)下進行BOLD-fMRI 掃描[51]。由于其操作簡單、可重復(fù)性強、空間分辨率高，目前在探討神經(jīng)性疾病發(fā)病機制方面應(yīng)用廣泛[52]。

4.1 腦神經(jīng)活動改變

rs-fMRI 的研究方法主要包括：低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)。ALFF 和ReHo 是反應(yīng)大腦神經(jīng)元活動的指標(biāo)。ReHo 在檢測區(qū)域異常方面可能比ALFF更敏感，ALFF是ReHo在測量整體自發(fā)性活動方面的補充[53]。通過rs-fMRI 的ReHo 發(fā)現(xiàn)，與DM不合并MCI 患者組相比，DM-MCI 組左下/中枕回和右下顳回的ReHo 值明顯下降，額回的ReHo 值上升，MMSE 和MoCA 評分與右側(cè)額中回和額上回(眶內(nèi)側(cè))ReHo 值呈負(fù)相關(guān)，DM-MCI 患者的枕回和顳下回中ReHo 值顯著降低，表明神經(jīng)連貫性降低[54]。T2DM 患者在雙側(cè)中顳骨、左枕骨、左中枕骨、右下枕骨的ALFF值明顯下降；而在雙側(cè)小腦后葉和右小腦門的ALFF 值則明顯上升[55]。

Liu 等[56]發(fā)現(xiàn)，T2DM 組左枕中回ALFF 值明顯高于對照組，左枕中回與左尾狀核、左頂葉下回的FC 明顯降低。Cui 等[57]通過fMRI 研究T2DM 自發(fā)腦活動的變化，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，T2DM組枕葉和中央后回的ALFF值降低，并且這兩個區(qū)域腦活動的下降與認(rèn)知能力受損有關(guān)。T2DM 患者部分區(qū)域ALFF 值升高，可能是代償機制導(dǎo)致的，在發(fā)生更嚴(yán)重的退化性改變之前，通過增加部分腦區(qū)的自發(fā)活動強度來補充代償損失的腦功能。

4.2 腦功能連接改變

大腦FC 分析是對所有有限數(shù)量大腦區(qū)域功能的分析方法。主要包括基于種子點的相關(guān)分析方法、獨立成分分析法和聚類分析法。在靜息狀態(tài)下，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)非常活躍，在某些認(rèn)知任務(wù)下，這些腦區(qū)的活動顯著減弱。這些區(qū)域包括額中皮質(zhì)(the medial prefrontal cortex，mPFC)、后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、楔前葉、前扣帶回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex，ACC)、頂葉皮質(zhì)，部分研究中還有海馬[58-60]。

與對照組相比，T2DM 組右側(cè)小腦小葉Ⅲ～Ⅴ區(qū)DC 增加，基于Hub 的FC 分析發(fā)現(xiàn)T2DM 受試者的右側(cè)小腦小葉Ⅱ-Ⅴ與右側(cè)小腦腳Ⅱ和小葉Ⅵ、右側(cè)顳下/中回和右側(cè)海馬的FC增加，提示T2DM 代償?shù)闹匾±砩頇C制[61]。DC，通過rs-fMRI 技術(shù)來探索局部FC 的分布，能在體素水平上進行全腦分析，以消除基于先驗假設(shè)的腦區(qū)選擇帶來的偏差。T2DM患者海馬功能連接減少,且海馬功能連接與記憶、認(rèn)知能力有關(guān)[62]。進一步揭示了海馬連接和記憶、認(rèn)知能力之間的關(guān)系。鼻內(nèi)注射胰島素可增加T2DM患者海馬區(qū)和多個DMN區(qū)之間的靜息狀態(tài)功能連接[63]。Zhou等[64]采用基于感興趣區(qū)的fMRI方法，探討了T2DM 患者與正常人大腦的功能連接差異，發(fā)現(xiàn)T2DM組梭狀回、額回、顳回、前扣帶回、內(nèi)側(cè)額回、后扣回、楔前回和下頂葉的功能連接減少。

以上研究表明，T2DM 的腦功能改變與認(rèn)知障礙的改變相似，但目前T2DM 患者腦區(qū)的功能研究仍處于初步階段，對于這一方面的研究也比較單一。未來的研究需要將功能及結(jié)構(gòu)相結(jié)合探索T2DM認(rèn)知障礙的發(fā)病機制。

5 總結(jié)與展望

T2DM 是一種涉及多系統(tǒng)損害的疾病，會導(dǎo)致認(rèn)知障礙和功能退化。MRI 可識別T2DM 和認(rèn)知障礙相關(guān)的結(jié)構(gòu)、功能以及代謝物的變化。結(jié)構(gòu)成像被用于識別T2DM 對大腦體積的影響以及微觀結(jié)構(gòu)的白質(zhì)異常。ASL 可識別T2DM 的血流變化。MRS可確定T2DM腦區(qū)域代謝物的變化。大腦活動的網(wǎng)絡(luò)分析是識別功能性大腦網(wǎng)絡(luò)，從而揭示T2DM 如何影響大腦各區(qū)域的活動從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。在識別T2DM 導(dǎo)致認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物方面顯示出巨大的實用性。而這些生物標(biāo)志物的檢測，可以用來提高診斷的準(zhǔn)確性和開發(fā)新的分子為基礎(chǔ)的治療干預(yù)措施。但目前利用MRI成像技術(shù)研究T2DM導(dǎo)致認(rèn)知障礙的影像學(xué)表現(xiàn)大部分局限于結(jié)構(gòu)測量及rs-fMRI 的研究，對于任務(wù)態(tài)MRI 研究較少。未來仍需要更先進研究來克服傳統(tǒng)方法學(xué)的局限性。

作者利益沖突聲明：本文的所有作者認(rèn)為無利益沖突。