乳腺癌化療相關(guān)認(rèn)知損害神經(jīng)影像標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王磊，周福慶

作者單位：南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，南昌 330000

化療相關(guān)認(rèn)知損害(chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI)是指非中樞神經(jīng)系統(tǒng)來源的惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)腦認(rèn)知功能損害，包括記憶力、執(zhí)行力、注意力及反應(yīng)速度等[1]，嚴(yán)重影響患者工作及社交能力[2]。作為威脅我國及全球女性健康最常見的惡性腫瘤性疾病的乳腺癌患者[3-4]，是化療后出現(xiàn)認(rèn)知障礙最常見的群體(約50%)[5]。CRCI已經(jīng)成為影響乳腺癌幸存者回歸社會(huì)的重要因素，其原因與疾病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足、缺乏客觀的診斷指標(biāo)有關(guān)。神經(jīng)影像為乳腺癌CRCI 患者的腦結(jié)構(gòu)、功能、代謝及血流灌注等異常改變提供了關(guān)鍵依據(jù)[6]，篩選并且提供了CRCI 的早期診斷和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影像標(biāo)志物。筆者就乳腺癌CRCI 的多模態(tài)MRI 研究，特別是成像標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)乳腺癌CRCI影像學(xué)的認(rèn)識(shí)。

1 乳腺癌CRCI病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展

關(guān)于CRCI 的中樞病理基礎(chǔ)，已經(jīng)取得初步認(rèn)識(shí)，包括：(1)血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷、神經(jīng)毒性反應(yīng)及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂被認(rèn)為是CRCI形成的潛在機(jī)制[7-9]；(2)化療藥物的直接暴露引起小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活是形成認(rèn)知損害的關(guān)鍵原因[10]；(3)個(gè)體因素如低認(rèn)知儲(chǔ)備及免疫反應(yīng)失調(diào)也可疊加作用[11]。盡管如此，但也有研究持不同觀點(diǎn)。接受化療人群的認(rèn)知異常改變可能并不是化療引起的直接作用，還包括癌癥本身，以及不同類型化療藥物對(duì)不同人群的易感性；此外，個(gè)體基因的多態(tài)性也參與CRCI腦結(jié)構(gòu)及功能改變機(jī)制。

2 乳腺癌CRCI患者存在腦結(jié)構(gòu)和功能的異常

神經(jīng)影像研究證實(shí)，乳腺癌CRCI 患者存在顯著的腦結(jié)構(gòu)和功能改變。例如，結(jié)構(gòu)MRI 研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后出現(xiàn)廣泛的腦結(jié)構(gòu)改變，包括額顳葉、丘腦及小腦灰質(zhì)密度減低[12]，顳葉、前額葉、海馬旁回、扣帶回及楔前葉灰質(zhì)和白質(zhì)體積減小[13-14]，并與記憶功能、注意力顯著相關(guān)；這種腦實(shí)質(zhì)萎縮在部分患者甚至持續(xù)數(shù)十年之久[15]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究[16-17]還提示其腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)用于測量評(píng)估大腦神經(jīng)活動(dòng)的波動(dòng)。基于不同刺激任務(wù)態(tài)功能磁共振成像(task-fMRI)，腦區(qū)處于不同的激活狀態(tài)；情景記憶[18]及執(zhí)行功能[19]任務(wù)下大腦激活發(fā)生顯著改變，并且與疾病的嚴(yán)重程度和主觀執(zhí)行功能障礙顯著相關(guān)，這可能代表化療后主觀執(zhí)行功能障礙的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。基于靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)研究，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)功能連接模式的改變被認(rèn)為是最可能的潛在神經(jīng)診斷標(biāo)志物[20-21]。Apple 等[22]還發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后左側(cè)楔葉、舌葉、楔前葉及右側(cè)額中回與海馬功能連接較健康對(duì)照組顯著更高，并與主觀認(rèn)知表現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，海馬區(qū)補(bǔ)償性高連接可能是提示患者更差的主觀認(rèn)知得分的潛在標(biāo)志物。局部功能活動(dòng)分析[23-24]提示乳腺癌患者化療后存在與注意力及記憶功能相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)異常波動(dòng)。圖論分析[17,25]表明乳腺癌患者化療后大規(guī)模的腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)整體和局部組織特征屬性改變，影響神經(jīng)信息的傳遞效率。

血流灌注改變[26]及組織細(xì)胞代謝異常[27]被發(fā)現(xiàn)參與乳腺癌化療后認(rèn)知改變的病理生理機(jī)制；而腦鐵沉積相關(guān)研究[28]發(fā)現(xiàn)化療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較小及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

基于上述研究，乳腺癌CRCI 的多模態(tài)影像研究從結(jié)構(gòu)成像、DTI，到BOLD-fMRI 的測量分析，再到構(gòu)建圖論腦網(wǎng)絡(luò)，以及腦代謝及血流灌注研究，表明其可能存在多種病理改變機(jī)制，使得乳腺癌患者化療后處于認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)之中。僅僅發(fā)現(xiàn)乳腺癌CRCI 患者存在腦結(jié)構(gòu)及功能的異常是不夠的，要實(shí)現(xiàn)患者的早期診斷和個(gè)體化預(yù)后預(yù)測，亟需尋找可靠有效的影像標(biāo)志物。

3 神經(jīng)影像學(xué)可提供乳腺癌CRCI診斷預(yù)后的標(biāo)志物

近年來，結(jié)合神經(jīng)影像的機(jī)器學(xué)習(xí)方法已被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病，使得尋找可靠有效的影像診斷標(biāo)志物成為可能。基于前期結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)機(jī)制的研究，已為乳腺癌CRCI提供了一些可能的神經(jīng)影像診斷標(biāo)志物。Kesler等[29]基于大腦自動(dòng)解剖標(biāo)記模板90 個(gè)感興趣區(qū)的灰質(zhì)體積構(gòu)建結(jié)構(gòu)圖論網(wǎng)絡(luò)，以網(wǎng)絡(luò)效率作為特征，構(gòu)建隨機(jī)森林分類器預(yù)測乳腺癌患者在接受化療后進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，表明結(jié)構(gòu)MRI指標(biāo)或許能夠成為有效的乳腺癌CRCI 轉(zhuǎn)歸預(yù)后的影像標(biāo)志物。

Task-fMRI 用于探討特定任務(wù)狀態(tài)下的腦激活模式。Hosseini 等[30]通過多變量模式分析(multivariate pattern analysis，MVPA)方法分析化療與非化療乳腺癌女性及健康對(duì)照在執(zhí)行功能task-fMRI 下大腦功能連接模式差異并構(gòu)建支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)模型，其中額葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及頂下小葉腦區(qū)功能連接對(duì)模型貢獻(xiàn)較大，但分類效能一般(化療vs.非化療：準(zhǔn)確度71%；化療vs.健康對(duì)照：準(zhǔn)確度72%)。而在言語工作記憶任務(wù)fMRI 下使用多元線性回歸分析額頂執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)激活模式，準(zhǔn)確預(yù)測了化療后的疲勞和認(rèn)知功能[31]，提示可作為預(yù)測的潛在神經(jīng)標(biāo)志物。但task-fMRI受限于特定刺激，受研究人員的任務(wù)設(shè)計(jì)及被試配合程度等因素影響，在尋找神經(jīng)精神疾病診斷標(biāo)志物方面仍具有一定局限性。

rs-fMRI 無需預(yù)先的任務(wù)設(shè)定，成像簡單易行，具有較好的可重復(fù)性。前述研究[13,21]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后存在DMN 結(jié)構(gòu)及功能的改變，并且與腦老化、神經(jīng)毒性損害及認(rèn)知功能密切相關(guān)，被認(rèn)為是乳腺癌CRCI 最可能的成像生物標(biāo)志[32]。Kesler 等[33]分析化療前、化療后乳腺癌患者及健康對(duì)照之間的靜息態(tài)DMN功能連接模式差異，結(jié)合SVM分類器模型有效區(qū)分了這三者，并且準(zhǔn)確度高(化療后vs.化療前：準(zhǔn)確度91.23%；化療后vs.健康對(duì)照：準(zhǔn)確度90.74%)，表明DMN 功能連接可作為乳腺癌CRCI 的有效神經(jīng)影像診斷標(biāo)志物，但該研究樣本量有限，且缺乏外部數(shù)據(jù)對(duì)分類模型進(jìn)行驗(yàn)證。

基于連接組預(yù)測模型(connectome-based predictive modeling，CPM)通過構(gòu)建的連接矩陣篩選與行為得分顯著相關(guān)的連邊作為特征，并構(gòu)建模型用于預(yù)測新個(gè)體的行為得分，已在多種神經(jīng)精神疾病分類及健康個(gè)體行為認(rèn)知功能預(yù)測等得到驗(yàn)證[34]。Hennegha 等[35]使用CPM 方法篩選功能網(wǎng)絡(luò)連接特征構(gòu)建模型(包括線性回歸，線性支持向量回歸機(jī)，徑向基函數(shù)支持向量回歸機(jī)及隨機(jī)森林)，在化療前有效預(yù)測了乳腺癌患者化療后的執(zhí)行功能和記憶功能，其中徑向基函數(shù)支持向量回歸機(jī)表現(xiàn)最好，主要由運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)及皮層下/小腦網(wǎng)絡(luò)功能連接模式貢獻(xiàn)。而在另外一項(xiàng)CPM研究[36]中，通過構(gòu)建無監(jiān)督的隨機(jī)森林模型，在乳腺癌化療組中得到了三種不同的生物型，不同生物型之間患者認(rèn)知損傷類型與功能網(wǎng)絡(luò)連接模式差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能為理解CRCI 患者認(rèn)知癥狀異質(zhì)性提供新見解，也提示乳腺癌CRCI 可能存在多種臨床類型，同時(shí)也能指導(dǎo)臨床制訂更具針對(duì)性的腦保護(hù)策略，但還需要大樣本縱向隨訪研究設(shè)計(jì)以追蹤個(gè)體認(rèn)知軌跡來證實(shí)。

近年來，動(dòng)態(tài)功能連接組[37]的概念被提出并被應(yīng)用于靜息態(tài)腦科學(xué)研究；大腦活動(dòng)并非一成不變，而是處在不斷變化中，在不同時(shí)域上研究大腦可能存在的神經(jīng)狀態(tài)，有助于分析不同個(gè)體之間腦功能活動(dòng)異質(zhì)性，在尋找可靠的影像標(biāo)志物研究中具有較大潛力[38]。

DTI是目前最常見的腦白質(zhì)纖維束示蹤技術(shù)之一，利用近似滿足高斯分布的水分子的彌散特征來示蹤腦組織內(nèi)白質(zhì)纖維束走行，但僅限于方向單一的纖維束。廣義q 采樣成像(generalized q-sampling imaging，GQI)是傳統(tǒng)DTI 技術(shù)的延伸，能夠解決追蹤交叉纖維束方向性及定量信息問題。Chen等[39]基于rs-fMRI和GQI分別構(gòu)建了多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于化療后乳腺癌患者與健康對(duì)照分類，其中以局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、廣義分?jǐn)?shù)各向異性(generalized fractional anisotropy，GFA) 和歸一化定量各向異性(normalized quantitative anisotropy，NQA)為特征的Logistic回歸、以GFA 為特征的分類回歸樹(classification and regression tree，CART)及以NQA為特征的XGB (XGBoost)分類器效能較優(yōu)，均可達(dá)80%以上。

進(jìn)一步地，聯(lián)合圖論分析構(gòu)建的功能網(wǎng)絡(luò)及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中這三種分類器(Logistic回歸，CART及XGB)的效能也得到了驗(yàn)證[40]；在拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)特征中，使用功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率為特征構(gòu)建的CART 和XGB 及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的傳遞性為特征構(gòu)建的CART 模型效能最優(yōu)(準(zhǔn)確度均達(dá)到80%以上)。Kesler 等[41]基于rs-fMRI使用化療前的功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)聚類系數(shù)及臨床指標(biāo)(包括年齡、受教育年限、腫瘤分期及抑郁評(píng)估得分等)為特征構(gòu)建隨機(jī)森林模型預(yù)測化療后1 年的認(rèn)知功能，主要涉及突顯網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行/注意力網(wǎng)絡(luò)及感覺/運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)，進(jìn)一步驗(yàn)證了圖論網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的有效性。圖論分析能夠簡化大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的連接關(guān)系；使用不同的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)量化評(píng)估大腦整合及分離能力的改變，為乳腺癌CRCI 背后認(rèn)知改變的影像診斷標(biāo)志物提供了新方向。

此外，基于DTI 技術(shù)的延伸還有彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及彌散頻譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)等。DKI 通過描繪腦組織內(nèi)水分子彌散偏離正態(tài)分布的量，從而反映白質(zhì)纖維束的非高斯特性[42]。而DSI則是通過概率密度函數(shù)來描述腦組織中非高斯分布的水分子彌散信號(hào)，并能以高角度分辨率將交叉纖維束精確顯示出來[43]。腦成像技術(shù)的提升對(duì)研究乳腺癌CRCI 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性改變及尋找可靠診斷標(biāo)志物均具有重大意義，未來還需完善該領(lǐng)域研究。

4 展望與總結(jié)

關(guān)于乳腺癌CRCI 神經(jīng)影像標(biāo)志物研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展：DMN 功能活動(dòng)改變可能是識(shí)別乳腺癌CRCI 最有效的影像標(biāo)記物之一；而無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)于識(shí)別其臨床亞型則更有利；圖論分析在構(gòu)建穩(wěn)定的分類模型具有較大潛力。但目前的研究還存在一些問題：樣本量不足；缺乏新的成像技術(shù)及新的分析方法；有限的機(jī)器學(xué)習(xí)模型及特征選擇方法；很少聯(lián)合臨床指標(biāo)等。

因此，未來的研究方向應(yīng)包括積極應(yīng)用腦成像新技術(shù)(如DKI、DSI 等)以及新的分析方法(如動(dòng)態(tài)功能連接組和圖論分析等)；結(jié)合不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型以及聯(lián)合多模態(tài)MRI 影像特征[44-45]；此外，增大樣本量或建立多中心研究及使用深度學(xué)習(xí)算法可以提高模型的泛化能力和準(zhǔn)確度，并能夠與臨床多種指標(biāo)(如血液生化指標(biāo)，基因分型等)聯(lián)合建立個(gè)體化診斷、預(yù)后預(yù)測及轉(zhuǎn)歸模型。

總之，神經(jīng)影像技術(shù)在研究乳腺癌CRCI 的研究中已取得顯著進(jìn)步，診斷和預(yù)測標(biāo)志物的提出，為實(shí)現(xiàn)CRCI 早期診斷和預(yù)后預(yù)測提供了客觀依據(jù)，是構(gòu)建影像客觀依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中重要的、不可或缺的一環(huán)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。