多模態功能磁共振成像在高強度聚焦超聲消融子宮肌瘤中的研究進展

蔣雨，黃小華，唐玲玲，秦石澤，鐘舒婷

作者單位：川北醫學院附屬醫院放射科，南充 637000

子宮肌瘤是育齡期女性最常見的婦科良性腫瘤，患病率可達25%～50%[1]。子宮肌瘤可能降低患者生活質量[2]，且有惡變的可能性[3]，應及時進行干預治療。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是治療子宮肌瘤的一種非侵入性技術，具有精確性、治療后恢復快和保留生育能力等優點[4-6]，但其有效性和安全性有待進一步研究[7]。影像學在評估HIFU 消融子宮肌瘤的有效性和安全性中發揮了重要作用，相較于其他影像學方法，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能無創提供活體組織功能、灌注和代謝信息，在HIFU 術前療效預測、術后療效評估及觀察周圍組織變化中應用廣泛。本文就多模態fMRI 在HIFU消融子宮肌瘤中的研究進展予以綜述。

1 HIFU消融子宮肌瘤基本原理

HIFU 概念于1942 年由Lynn 首次提出[8]，是近年來發展迅速的一種腫瘤非侵入性局部熱消融技術，其原理是依靠超聲波的熱能和機械能在監控影像的引導下，消融直徑幾毫米范圍內的靶組織[9]。HIFU 消融主要有兩種機制：熱效應和機械效應。熱效應是由于局部組織溫度迅速升高吸收聲能而產生熱量，組織溫度升高到60℃以上1 s 即會導致大多數組織凝固性壞死，發生瞬時不可逆的細胞死亡；而機械效應僅與高強度的聲脈沖有關，包括空化、微流和輻射力[10]。HIFU消融子宮肌瘤的效果受肌瘤細胞密集程度和肌瘤血供的影響，纖維組織較少、血供較豐富的肌瘤對HIFU 的敏感性較低，消融效果較差，而消融效果與即刻非灌注區體積率(non-perfusion volume ratio，NPVR)呈正相關，臨床上常將NPVR 作為HIFU 療效的評估指標[11-13]。

2 fMRI在HIFU消融子宮肌瘤中的應用

目前，fMRI在HIFU術前療效預測、術后療效評估及觀察周圍組織變化中應用的熱點主要集中在動態對比增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、擴 散 加 權 成 像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。

2.1 DCE-MRI在HIFU消融子宮肌瘤中的應用

DCE-MRI 是一種組織灌注成像技術，可提供轉運常數(Ktrans)、血管外細胞外容積分數(Ve)、血漿容積分數(Vp)、回流常數(Kep)、血流量(blood flow，BF)和血容量(blood volume，BV)等血流動力學參數，進而在活體上定量評價組織的微循環、血流灌注和血管通透性變化。由于不同子宮肌瘤細胞結構和微循環特征不同，對熱消融的反應有差異，因此DCE-MRI 具有預測和評估消融效果的潛在價值。Funaki 等[12]根據子宮肌瘤T2 加 權 成 像(T2 weighted imaging，T2WI)的 信 號 強 度(signal intensity，SI)值簡單將其分為三型(1 型：肌瘤的SI值與骨骼肌相當；2 型：肌瘤的SI 值介于骨骼肌和肌層之間；3 型：肌瘤的SI 值等于或高于肌層)，認為3 型肌瘤具有高灌注，其NPVR 比1 型和2 型低。但這種基于肌瘤的SI 值表征血流灌注預測NPVR 的方法易受掃描參數(如恢復時間為125 ms時，肌瘤的SI 值總是高于骨骼肌，即不存在Funaki 1 型肌瘤[14])和觀察者經驗的影響，其結果缺乏穩定性和準確性。Zhao等[15]通過DCE-MRI進一步研究T2WI高信號肌瘤之間消融療效的差異，發現在動脈期(注射對比劑后60 s 內)輕微或不規則強化的高信號肌瘤比動脈期規則強化的高信號肌瘤的消融效果好。此外，?oziński 等[16]根據DCE 時間-信號強度曲線將子宮肌瘤分為三型(1 型為流入型；2 型為平臺型；3 型為流出型)來預測其NPVR，結果提示1 型和2 型肌瘤的NPVR 較3 型高，后者可能因血液快速廓清帶走熱量降低了療效，這種分類方法能夠避免掃描參數和觀察者經驗對結果的影響。Wei等[17]研究DCE-MRI 血流動力學參數與NPVR 的關系時發現，子宮肌瘤的Ktrans、BF 及BV 值與其NPVR 呈負相關，且NPVR≥70%組 肌 瘤 的Ktrans、Kep、Ve和BF 值 均 低 于NPVR＜70% 組，表 明DCE-MRI 定量參數可作為HIFU 療效的預測指標。此外，定量DCE-MRI 在評估療效及機制中也具有一定的價值。王偉等[18]發現DCE-MRI 定量參數可評估HIFU 術后即時療效，治療后的Ktrans、Ve和Vp值與療效呈正相關。以往研究[19]認為靜脈注射催產素可提高肌瘤的消融效果，但尚不清楚這種現象是由催產素對子宮肌層的作用還是由肌瘤本身引起。為探究其機制，Otonkoski 等[20]通過定量DCE-MRI 灌注技術，發現靜脈注射催產素之所以能提高NPVR 是因為其能有效減少肌瘤的血流量，而對正常子宮肌層血流量影響較小或無影響。

DCE-MRI可通過繪制時間-信號強度曲線和測定血流動力學參數預測和評估HIFU 消融子宮肌瘤的療效。但是使用對比劑存在發生全身反應的風險，且后處理時勾畫單層感興趣區(region of interest，ROI)分析得到的參數不能代表子宮肌瘤的總體情況。未來還需進一步研究DCE-MRI 及其血流動力學參數，尋找對比劑增強成像的替代方案，減少不良反應的發生，勾畫全腫瘤ROI 分析定量灌注參數，更可靠、更穩定地預測和評估療效[21]。

2.2 DWI在HIFU消融子宮肌瘤中的應用

DWI是無創檢測活體組織內水分子擴散運動的技術，細胞間隙變小時水分子擴散運動受限，DWI 表現為信號增高，相應的ADC值降低，反之ADC值增高。不同子宮肌瘤的微觀結構及其在熱消融后蛋白質變性和細胞毒性水腫的程度存在差異，這種差異可通過水分子擴散運動的特點表征，因此DWI 具有預測和評估消融效果的潛在價值。Verpalen 等[22]認為DWI 的ADC值可區分子宮肌瘤和子宮肌層，并區分不同的子宮肌瘤類型，可能是預測療效的有用工具。多項研究表明DWI和ADC值與HIFU消融子宮肌瘤的NPVR密切相關。Sainio等[23]研究ADC值與NPVR 之間的相關性，根據ADC 值將子宮肌瘤分為三型(1 型：ADC≤980×10-6mm2/s；2 型：980×10-6mm2/s＜ADC＜1800×10-6mm2/s；3 型：ADC≥1800×10-6mm2/s)，結 果 提 示1 型肌瘤消融效果較好，可能獲得更高的NPVR，且這種分類法的預測性能優于Funaki 分類法。Zheng 等[24]從T2WI 和DWI 得出的ADC 圖中提取影像組學特征，構建預測HIFU 消融子宮肌瘤療效的機器學習模型，其AUC 為0.887、準確度為0.849、敏感度為0.814，具有較高的預測效能。除術前療效預測外，DWI在HIFU 術后療效評估中也具有一定的價值。Liao 等[25]發現HIFU 術后平均ADC 和DWI 信號值均降低，并在DWI 圖上觀察到了高信號環現象，若高信號環完整，則可代替增強MRI來確定肌瘤體積和評估患者的消融效果。劉佳等[26]則使用不同b值下的ADC值評估HIFU消融子宮肌瘤的中期效果(治療后6個月)，發現b≤100 s/mm2時，消融術后ADC 值明顯下降；b≤200 s/mm2時，消融術后ADC值稍下降但不明顯，提示b值的數量和取值對ADC值的變化有較大影響。此外，DWI 還可用于觀察HIFU 消融子宮肌瘤后其周圍組織的變化，如王銘潔等[27]研究發現當b=500 s/mm2和b=1500 s/mm2時，恥骨聯合損傷區術后ADC 值均較術前增高。

常規DWI和ADC值只能反映擴散的總體情況，為了更加準確地表示組織本身的微觀結構信息，有學者提出雙指數模型的概念，即體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)，將水分子擴散和微血管灌注區分開，彌補了常規DWI 單指數模型的不足。IVIM 主要量化三個參數：反映灌注信息的D*值；反映真實擴散信息的D 值；反映灌注效應占總擴散效應比例的f 值。Andrews 等[28]發現Funaki 3 型肌瘤HIFU消融術前ADC值和D值均顯著高于1型和2型，這可能是由前者細胞外間質含水量增加或細胞密度降低所致。劉佳等[26]發現b≤1000 s/mm2時，消融術后6 個月D 值明顯上升、f 值明顯下降、D*值無明顯變化。這與權曉華等[29]的研究不同，后者發現消融術后D 值明顯上升，f 值和D*值明顯下降，且NPVR＞50%組D*值和f 值變化明顯高于NPVR≤50%組。兩項研究的差異可能是所使用的掃描參數不同(如b 值的數目和取值不同)或患者復查掃描的時間點不同所致。

DWI 在預測和評估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面已有較多成果和應用，但單b 值DWI 得出的ADC 值只能反映水分子擴散的總體情況，不能獲得肌瘤的血流灌注信息，IVIM可區分水分子擴散和微血管灌注，拉伸指數模型可進一步量化體素內擴散成分不均質性和平均擴散率。未來還需進行更多的DWI相關研究，調整和優化b 值的數目和取值，以期獲得更加全面準確的評估方法。

2.3 DTI在HIFU消融子宮肌瘤中的應用

DTI 是描述水分子擴散大小和方向特征的技術，在DWI 的基礎上施加更多的梯度方向，從而更充分地揭示水分子在各個方向的擴散差別，反映組織結構特征。平均擴散系數(mean diffusivity，MD)和各向異性分數(fractional anisotropy，FA)是DTI 最重要的參數，前者表示水分子擴散的大小，后者表示水分子擴散的方向性、反映擴散受限程度且對微觀結構的變化高度敏感。子宮肌瘤的MD和FA值與其細胞數目、結構及細胞外膠原纖維含量有關(與致密肌瘤組織相比，黏液樣變性肌瘤組織的MD 升高、FA 值降低[30])，不同子宮肌瘤微觀結構存在差異，對熱消融的反應不同，因此DTI 具有預測和評估消融療效的潛在價值。周芳露等[31]發現消融前纖維束密度越小、FA值越大的肌瘤NPVR 越高，可能是由于纖維束密度小的肌瘤細胞外相對膠原纖維含量高，FA 值較大，有利于吸收熱能，消融效果好；而FA 值較小的肌瘤可能存在黏液樣變性或壞死，不利于熱量的沉積，消融效果差。韓雨等[32]的研究發現HIFU 消融術后FA 值較術前降低，這可能是由于熱消融導致的細胞變性壞死所致。

DTI 在預測和評估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面具有較大的優勢，但目前研究較少。想要通過DTI 更準確地反映組織微觀結構和纖維束走形，需要施加更多的梯度方向、保證足夠的信噪比和提高空間分辨率，但掃描時間延長。未來還需要在優化DTI 掃描參數、提高信噪比和空間分辨率的同時減少掃描時間，發揮其在無創顯示肌瘤微觀結構和評估HIFU 療效方面的價值。

2.4 MRE在HIFU消融子宮肌瘤中的應用

MRE 是一種無創測量組織硬度的技術，通過特殊的MRI 序列來獲取彈性波在組織中的傳播信息，使用專門的算法反演得出各點彈性的分布圖。大部分疾病發生時，病變組織彈性會隨之改變，子宮肌瘤含有平滑肌細胞和纖維結締組織，內部有大量微血管生成，可能使得肌瘤比周圍的正常組織硬度高[33]。子宮肌瘤的硬度可揭示不同肌瘤細胞微觀結構的異質性[34]，而細胞微觀結構與HIFU消融的NPVR有關，因此MRE具有預測和評估消融療效的潛在價值。Ichikawa 等[35]認為MRE 測量的肌瘤硬度代表肌瘤的纖維化程度，二者呈正相關，且HIFU消融前硬度值較高的肌瘤消融效果較好，這可能是膠原纖維越多的肌瘤越有利于吸收熱能，易消融。Jondal 等[36]研究子宮肌瘤硬度值與T2WI 信號特征之間的相關性，發現硬度較低的肌瘤SI 較高，對應的消融效果較差，在一定程度上進一步證明了T2WI高信號的肌瘤消融效果不佳。

目前，由于MRE 需要專門的彈性波激勵裝置、特殊的成像序列和專門的彈性重構算法，且彈性圖的分辨率較低，在預測和評估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面研究較少，未來還需進一步探究MRE 在評估HIFU 療效中的應用價值。此外，由于2D MRE 不能糾正潛在斜波傳播引起的偏差，往往會高估肌瘤硬度[36]，故應采用3D MRE 容積分析以更準確地反映肌瘤整體生理機制，提供更加可靠的預測和評估依據。

3 小結與展望

多模態fMRI 能無創提供活體組織功能、灌注和代謝信息，可較好地應用于HIFU 消融子宮肌瘤術前療效預測、術后療效評估及觀察周圍組織變化。DCE-MRI 可定量評價肌瘤組織的微循環、血流灌注和血管通透性變化，但使用MR 對比劑存在發生全身反應的風險；DWI可檢測肌瘤組織的水分子擴散運動，而IVIM 能進一步區分出肌瘤組織的水分子擴散和微血管灌注；DTI 可在DWI 的基礎上施加更多的梯度方向，更好地反映肌瘤組織結構特征，但DTI 基于高斯分布，而實際病變組織的水分子擴散運動多基于非高斯分布，基于后者的擴散峰度成像可較真實反映組織微觀結構。上述研究的焦點主要在于HIFU 術前療效預測和術后療效評估，但在觀察周圍組織變化方面的研究目前集中于常規MRI，而fMRI 可提供更多的信息，甚至在組織發生形態學變化前檢測到功能改變，可作為今后的研究方向。此外，臨床上應通過結合多種fMRI、其他影像學成像和臨床指標，全面客觀地對HIFU 消融子宮肌瘤的有效性和安全性進行評估。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。