缺血性腦白質病變的rs-fMRI研究進展

張輝，丁菊容*，鄢成東，奉晨宇，李原，劉乙宏，張玉嬌，丁鑫

作者單位：1.四川輕化工大學自動化與信息工程學院，宜賓 644000；2.四川輕化工大學人工智能四川省重點實驗室，宜賓 644000；3.成都醫學院臨床醫學院，成都 610000；4.成都醫學院第一附屬醫院神經內科，成都 610000

缺血性腦白質病變(white matter lesions，WML)是老年人中常見的腦小血管疾病之一，通常位于腦室周圍和皮質下。WML 也稱為腦白質疏松癥或白質高信號，在MRI 上表現為高信號[1]。WML 的進展緩慢、隱匿性強、患病率隨年齡的增長而增長[2-3]，但是其發病機制尚不明確。WML 為局部腦血流灌注不良[4]，其病理基礎包括神經纖維的髓鞘丟失、微血管病變、少突膠質細胞損傷、星形膠質細胞增生等[5]。神經心理學和神經影像學研究的結果表明，WML 可能導致認知和運動功能下降，尤其是執行功能、記憶和注意力的下降[6]。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)不僅易于信號的采集、信噪比高，而且能夠很輕易地識別不同患者群體的功能區域[7]。因此，rs-fMRI常被用于測量患者的自發性大腦活動，識別神經元活動異常的區域。采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、功能連接、靜息態網絡、圖論分析以及低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)對WML患者的rs-fMRI數據進行分析，可以有效地探究WML患者的潛在發病機制。

1 ReHo分析

ReHo通常使用肯德爾一致性系數來衡量給定體素與相鄰體素的時間序列同步性，其優點可直接觀察到局部腦區神經活動的時間同步性[8]，這有助于探究WML 患者腦局部活動的異常。

2017年Ding等[9]發現與健康受試者相比，WML患者在默認模式網絡(default mode network，DMN)、背側注意網絡(dorsal attention network，DAN) 以 及 額 頂 控 制 網 絡(frontal-parietal control network，FPCN)的ReHo 值出現顯著異常。DMN 和DAN 是兩個相對立的網絡，DMN 負責內部定向認知[10]，DAN負責外部定向認知[11]，兩者分別對內部和外部定向認知做出相反的反應[12]。FPCN在解剖學上被認為是用來整合調節來自DAN和DMN兩個相對大腦系統的信息[13]。這些研究結果表明，FPCN的大腦活動異常可能會對DMN和DAN做出錯誤的調控，從而影響了患者的認知功能。此外，2019年Ye等[14]發現伴有認知障礙的WML 患者在左側顳中回、右側顳上回和顳橫回的ReHo 值顯著高于正常對照組。此前，有研究表明WML 能夠引發顳葉的萎縮而導致患者存在語言記憶上的缺陷[15-16]。這些研究表明，大腦顳葉的自發性大腦活動異常是導致WML患者認知障礙的一個原因。

Ding 等[9]的研究還發現與正常組相比，WML 患者在右側小腦、中央前回、中央后回、雙側輔助運動區的ReHo 值異常。這提示WML 患者的運動神經網絡活動可能出現紊亂。值得注意的是，ReHo 的減少主要發生在患者的前腦區域，而ReHo 的增加則發生在其后腦區域，這可能表明大腦后部的自發性大腦活動調控失敗。

ReHo 分析反映的是大腦局部區域功能的一致性和連通性，具有很高的重測信度[8]。不足之處是ReHo 無法檢測出遠程區域之間的大腦活動同步信息以及某個腦區的活動強度。

2 功能連接分析

腦功能連接描述的是不同腦區的功能性信號在時間維度上的相關程度，反映不同腦區之間的連接強度。1995 年Biswal 等[17]首次提出利用兩個腦區的rs-fMRI時間序列信號之間的相關系數來測量兩個腦區之間的功能連接，以反映大腦區域間的信息傳遞情況。探討WML 患者腦區之間的功能連接有助于理解WML 患者不同腦區之間的信息傳遞情況，以及WML通過皮質功能引起認知行為功能障礙的潛在機制。

Ishibashi 等[18]發現WML 患者在額葉、頂葉和顳葉內側出現局部腦血流量的減少，這與WML 患者的認知功能下降密切相關。與無認知障礙的WML患者相比，伴有認知障礙的WML患者存在廣泛增強功能連接[14,19]。2020 年Kumar 等[20]發現彌散性融合病灶的WML 患者存在功能連接的廣泛增強；而在額葉與顳葉之間的功能連接降低。此外，輕度和中重度的WML 患者在丘腦間黏合與額中回之間的功能連接顯著高于正常人；中重度的WML 患者在丘腦間黏合和中央前回之間的功能連接顯著高于輕度的WML患者和正常人[21]。這些研究表明，大腦額葉、頂葉、枕葉和顳葉等區域的功能連接異常與WML 患者的認知障礙有關。此外，對于病情嚴重的患者，發現其特定腦區的功能連接會顯著增強，這可能是減輕WML 對認知功能影響的一種緩解機制。

功能連接密度(functional connectivity density，FCD)是利用靜息態功能連接數據集，在局部功能連接集群上分析時間維度上的相關性[22]。FCD 克服了基于種子點功能連接的局限性，刻畫的是某區域的信息處理情況。FCD 包括短程FCD和遠程FCD，其中短程FCD定義為體素與其局部范圍內所有體素之間的功能連接數，也稱為局部FCD；遠程FCD 定義為全局FCD 減去局部FCD 之間的功能連接數，其中全局FCD 定義為體素與大腦中所有其他體素之間的功能連接數。

Ding 等[6]發現與正常人相比，WML 患者在右側顳中回、右側顳上回、中央前回和左側尾狀核的短程FCD 顯著降低；在角回和頂下回的短程FCD 顯著增加；以及在右側中央前回和額中回出現顯著增強的遠程FCD。作者認為短程FCD 的增加是對顳葉區域短程FCD降低的一種代償機制，遠程FCD增加可能是一種皮質功能重組現象，是對中央前回和左側尾狀核中短程FCD減少的一種代償反應。以往的研究表明[23-24]，大腦皮層在結構和功能上具有可塑性，尤其是在離受損區域較遠的皮層區域。

功能連接分析對于是否需要回歸全局信號存在爭議，越來越多的研究表明全局信號的回歸可能會產生虛假的功能連接差異[25]。此外，功能連接不能直接描述出某區域大腦活動的強度。

3 靜息態網絡

大腦是一個非常復雜的系統，研究發現大腦中存在著一些空間一致性的活動模式，即靜息態網絡[26]，維持著我們的日常行為功能。靜息態網絡能夠反映大腦特定的感知和認知功能，在臨床神經精神疾病中對靜息態網絡進行研究將有助于探索患者認知行為障礙的大腦工作機制[27-28]。

認知和行為的異常不僅與特定的皮質功能障礙有關，還與每個功能子網絡之間的相互作用模式有關[29]。Ding 等[30]在研究WML 患者的功能連接模式時發現，與正常組相比，WML 患者在DMN、DAN、FPCN、感覺運動網絡、聽覺網絡和視覺網絡等網絡之間的功能連接顯著異常。值得注意的是，WML患者在聽覺網絡和視覺網絡內的功能連接降低。在某種程度上，感覺運動網絡、聽覺網絡和視覺網絡之間的網絡連接減少，可能是由于聽覺和視覺網絡內部功能連接的中斷造成的。

2019 年Chen 等[31]發現WML 患者在突顯網絡和DMN 之間的功能連接強度隨著認知功能受損的逐漸加重而降低。有趣的是，無論有無認知功能的損傷，WML 患者在突顯網絡和中央執行網絡之間的功能連接均降低，但卻隨著患者認知障礙的加重而逐漸增強。此外，2020 年Shi 等[32]發現正常人、伴有非癡呆型血管性認知障礙的WML 患者和伴有血管性癡呆的WML 患者三組受試者在腦網絡之間的有效連接差異有統計學意義。但是隨著患者認知功能的逐漸受損，靜息態網絡之間的有效連接顯著降低。這些研究表明在WML 患者認知障礙發展的早期，網絡連接的代償性增強。但是這種代償性反應可能會在認知功能逐漸惡化的過程中受損。

總的來說，與正常組相比、WML 患者在靜息態網絡的內部以及網絡之間的功能連接存在異常。在認知障礙發展的早期，WML患者腦功能網絡之間的功能連接增加可能是一種補償反應。但這種補償反應在認知功能受損逐漸嚴重的過程中可能會消失。

靜息態網絡分析是從腦功能網絡的角度去理解大腦，這有助于理解WML 與認知和運動功能受損的關系。由于大腦區域的劃分尺度和方法并不一致，因此存在特定的區域同時屬于多個靜息態網絡的情況。此外，靜息態網絡在認知神經科學中的應用以及對認知神經相關因素的理解存在爭議[33]，即靜息態網絡與認知功能網絡在空間和拓撲結構上不一致，對靜息態網絡的研究并不能完全理解認知功能網絡[34]；對靜息態網絡的研究還會受到眾多因素的影響，例如年齡[35]、疾病的病理機制以及患者的認知水平[32]。對此，在今后的研究中，可以對患者的靜息態網絡進行動態研究，從而更全面地探索靜息態網絡對認知功能網絡的影響。

4 圖論分析

大腦是一個復雜的腦網絡，具有獨特的小世界拓撲性質。圖論分析從大腦網絡信息傳輸的角度來描述大腦網絡的小世界拓撲屬性[36]。圖論指標主要包括：特征路徑長度、聚類系數、全局效率、局部效率和節點效率[37]。人腦網絡具有很高的聚類系數和更短的特征路徑長度[38]，在信息傳遞中具有很高的局部和全局效率[39]，被稱為是信息處理效率最高的一種網絡，能夠確保以最大的限度提高各神經元之間的信息處理能力。

2019年Chen等[37]以腦室周圍白質高信號(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)患者作為研究對象，結果發現，伴有非癡呆型認知障礙的PWMH患者在額頂網絡的全局效率顯著低于認知正常的PWMH患者和正常人，在額頂網絡和帶狀蓋腦網絡的局部效率明顯低于認知正常的PWMH患者。這些發現表明伴有非癡呆型認知障礙的PWMH患者的功能網絡受損，進而影響了WMH患者的認知功能。

同年Wang 等[40]發現與正常人相比，伴有非癡呆型血管性認知障礙的WML 患者和伴有血管性癡呆的WML 患者表現出較低的節點效率。與伴有非癡呆型認知障礙的WML 患者相比，伴有血管性癡呆的WML 患者在左側中央溝蓋表現出更低的節點效率。此外，與正常人相比，WML 患者的腦功能網絡表現出較長的特征路徑長度[40]和較低的全局效率[37,40]。較長的特征路徑長度表明大腦相隔較遠區域之間的信息處理被中斷，全局效率的降低可能是腦功能具有可塑性的標志。

此外，2020 年Yang 等[41]發現與正常組相比，伴有認知障礙的WML 患者和無認知障礙的WML 患者的腦結構網絡出現全局效率降低，特征路徑長度增長。在節點水平上，與無認知障礙的WML患者相比，伴有認知障礙的WML患者在右中央前回和右側顳中回表現出較長的特征路徑長度，在右側顳中回表現出較低的全局效率。對于認知功能受損更為嚴重的WML 患者，發現在節點水平表現出更長的特征路徑長度以及更低的全局效率。

整體而言，伴有認知障礙的WML 患者出現了腦網絡的紊亂。對于認知功能受損更為嚴重的WML 患者，其腦網絡紊亂程度會顯著增加。

圖論分析描述的是腦網絡的拓撲組織結構，可以從局部和全局兩個角度分析大腦網絡[42]。目前存在多種腦網絡節點和邊的定義方法，因此圖論指標的改變能否完全解釋患者大腦功能的變化還需要進一步的驗證。

5 ALFF

將每個體素的血氧水平依賴時間信號進行帶通濾波(0.01～0.08 Hz)處理，利用快速傅里葉變換將濾波后的時間序列變換到頻域獲得其功率譜，計算功率譜中每個頻率的平方根，并在0.01～0.08 Hz內獲得的均方根即為ALFF[43]。比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)定義為低頻范圍(0.01～0.08 Hz)的每個頻率的功率與整個頻率范圍(0～0.25 Hz)的功率比值[44]，其優點是提高了檢測自發活動的敏感性和特異性。ALFF 和fALFF 反映的是靜息狀態下局部自發活動狀態，這直接反映大腦在特定區域的活動強度。

先前的研究發現，無認知障礙的WML 患者在左側楔前葉的ALFF 值升高[45]，伴有認知障礙的WML 患者和伴有血管性輕度認知障礙的WML 患者在楔前葉的ALFF 值降低[46-47]。相比于無認知障礙的WML患者，伴有認知障礙的WML患者左側楔前葉的ALFF 值顯著降低[45]。此外，2020 年Yokosawa 等[48]發現楔前葉自發性大腦活動的異常與早期的輕度障礙有著密切聯系。這些研究表明，大腦楔前葉的自發性大腦活動異常對于理解伴有認知障礙的WML患者的病理生理機制具有重要意義。

Li 等[45]利用ALFF 檢測WML 患者的自發性大腦活動，發現與正常對照組相比，無認知障礙的WML 患者在左側顳中回的ALFF值升高。伴有認知障礙的WML患者在左側顳中回的ALFF值顯著低于無認知障礙的WML患者。2019年Wang等[46]研究發現與伴有血管性輕度認知障礙的WML 患者相比，伴有血管性癡呆的WML 患者在右側顳下回的ALFF 值顯著降低。此外，Rizvi等[15]早已發現額葉、頂葉和枕葉內的白質病變是通過內側顳葉的萎縮影響記憶功能。這些研究表明，WML可能會引起顳葉的自發性大腦活動異常，從而導致WML 患者的認知功能受損。

與正常對照組相比，WML 患者在右側中央前回、中央后回[47]、左側海馬旁回[49]的ALFF 值顯著異常。伴有血管性輕度認知障礙的WML 患者在輔助運動區的ALFF 值增高[50]。此外，Ding 等[51]發現與認知正常的局灶性腦白質損傷(punctate white matter lesions，PWML)患者相比，伴有認知障礙的PWML 患者在左側中央前回、右側楔前葉和右側小腦的fALFF值異常。作者認為，左側中央前回和右側楔前葉的自發性大腦活動異常與PWML 相關認知功能子區域的功能障礙有關。此外，PWML 對大腦額葉功能的損害還會加速帕金森病患者步態障礙的惡化[52]。

ALFF 和fALFF 揭示了區域的自發大腦活動信號強度，從能量角度反映大腦中各體素活動水平的高低。但也存在不足之處：ALFF 易受對腦活動無關的生理噪聲的影響，fALFF 對于群體和個體之間的差異敏感度低于ALFF[53]。

6 局限性與展望

當下針對WML 的大多數研究存在研究樣本量較少、研究方法單一等問題，實驗結果有待進一步驗證。因此，今后的研究可以從以下幾個方面展開：第一，進一步擴大研究樣本數量；第二，將fMRI 與其他成像技術相結合，或者結合相關的流行病理學、病理生理學以及遺傳學，采用多模態的研究方法研究WML的發病機制；第三，由于WML進展緩慢且隱匿性強，因此WML所引起的相關疾病值得進一步的研究和預防。

目前對WML 的rs-fMRI 數據大多采用ReHo、功能連接、靜息態網絡、圖論分析和ALFF等方法進行研究，以此來探究WML患者的腦功能機制。通過不同的rs-fMRI 分析方法，可以發現WML患者在DMN、FPCN以及小腦區域存在自發大腦活動的異常，這為闡明WML 患者伴有認知行為功能障礙的病理機制提供了影像學證據。此外，大腦在WML 惡化的不同階段會對特定腦區的功能進行代償，但隨著WML 患者認知功能的逐漸受損，這種代償可能不再有效。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。