破壁穩定同位素試劑

文/雷 雯 孫 雯

穩定同位素是核技術產業的重要組成部分，近年來國外對其發展的限制政策越來越嚴格。目前，全球同位素試劑產品已超過2萬種，但我國自主研發的產品不足3%，尤其是位于產業鏈前端的原料，嚴重依賴進口，已經成為制約我國相關產業發展的重大瓶頸。

廣泛應用于前沿科技領域

一提到同位素，很多人自然就會聯想到放射性，不免有點擔心：它會危害我們的身體健康嗎？

迄今為止，人類已發現的118種元素有3000多種同位素，其中不具有放射性的穩定同位素有274種，這些穩定同位素大多數存在于自然界，與宇宙共生，與生命共存。

常見的穩定同位素有碳-13（13C）、氮-15（15N）、氧-18（18O）和氫-2（2H/D）等，被廣泛應用于食品環境檢測、臨床診斷、現代農業、生態碳氮循環等前沿科技領域，與國民經濟和人民生活密切相關。

例如，在生活中常見的穩定同位素產品是用于幽門螺旋桿菌檢測的呼氣試劑——13C-尿素。幽門螺旋桿菌會產生相對特異的尿素酶，該酶可分解尿素產生NH3和CO2，CO2在胃腸道吸收后進入血液循環，隨人的呼氣從肺排出。受試者口服13C-尿素后，若胃內存在幽門螺旋桿菌，就可將13C-尿素分解為13CO2從肺呼出。受試者口服13C-尿素后半小時左右，呼出氣體中的13CO2可達到峰值，收集服藥前后呼出的氣體，檢測氣體中的13CO2，即可判斷是否感染了幽門螺旋桿菌。

穩定同位素應用廣泛，美、日、歐等發達國家和地區很早就在此領域投入大量資源并進行研究，完善了與應用需求相關聯的上下游全產業鏈，制定標準與規范，并且建立包括ISO 17025、ISO 17034、ISO 13485、GMP等在內的完善的質量體系。

標準規范被“卡脖子”

20世紀50年代開始，以上海化工研究院等為代表的中國企業開始從事穩定同位素及相關產品的研究，成功開發了重水分離制備工藝、化學交換法生產工藝、低溫精餾裝置，使15N、18O 等實現產業化。“十二五”“十三五”期間，我國對科研試劑的研發投入逐年增長，國內越來越多的企業開始從事穩定同位素試劑的研發或銷售，產業發展生態初步成形。

盡管我國穩定同位素在15N、18O等領域有了一定的突破，但部分國產穩定同位素試劑在制備過程中存在的不穩定、制備關鍵技術缺失等問題仍亟待解決。國產原料缺乏、試劑制備流程無標準化與程序化、試劑共性關鍵技術缺失，以及高純試劑、生化試劑等科研試劑評價技術標準與國際脫鉤等原因，導致了國產穩定同位素試劑競爭力遠低于國外同類產品。尤其在評價標準方面，如臨床診斷領域，國際公認的核心質量評價指標是圍繞應用領域的測量結果準確性來開展產品評價，采用分析靈敏度、特異性和精密度等指標評價檢測結果，而國內因缺乏系統性的評價標準，只能集中在試劑產品本身化學純度或同位素豐度的評價上，一定程度上影響了產品的市場信譽度。

目前，我國實現自主研發的同位素試劑只有約700種，國內試劑公司大多以代理國外品牌為主，97%以上的試劑需要進口。關鍵指標評價技術不統一、規范標準無法與國際接軌，已經成為國內試劑行業健康發展的“卡脖子”問題。因此，我國穩定同位素產業領域亟須建立完善的標準體系，實現產品質量指標及檢測方法的標準化，進而提升產品質量，實現高端試劑的自主生產。

從共性關鍵評價指標突圍

“十四五”期間，國家大力推動科技創新。同位素產業著力提升科研試劑自主研發與創新能力，將典型同位素試劑研發與科研試劑評價技術標準研究提升到新的高度，要求“建立穩定可控的同位素試劑制備流程，開展制備方法標準化和程序化研究，研制同位素試劑的質量評價技術體系”。

在這樣的大背景下，國家重點研發計劃《典型同位素試劑研發與科研試劑評價技術標準研究》獲批立項，由上海化工研究院牽頭組建研究團隊，團隊集合了國內從原料制備、高端應用試劑開發、檢測技術開發、成果轉化等產業鏈各環節的科研院所、高等院校和企業。

上海化工研究院不僅是國內最早開展穩定同位素技術研究的單位，也是國內唯一一家同時掌握15N、18O、22Ne等穩定同位素分離技術、產品制備和檢測技術的科研院所，擁有雄厚的科研基礎。該院通過課題研究，解決了同位素試劑、高純試劑、生化試劑等科研試劑評價技術體系與國際脫鉤的問題，以自主研制的同位素標記試劑和由歐美主導的高端核心生化試劑、高純試劑、參考物質為研究對象，分別在分離純化技術、雜質去除工藝、產品質量分析方法評價等方面開展研究，研制穩定同位素標記多肽、蛋白質等生命科學、食品環境領域參考物質，并通過質量平衡、同位素稀釋質譜、定量核磁等技術，建立純度定值方法，以確保定值結果的準確與計量學溯源性；構建基礎通用的科研試劑技術標準體系，提升科研試劑產品質量和研發水平，使產品技術規格和等級達到國際品牌同類產品水平，不受制于人，為科學研究、電子產業、航空航天產業、生物醫藥等提供有力的科研基礎保障和戰略技術儲備。

試劑共性關鍵評價指標和評價方法的建立，將成為我國穩定同位素產業領域解決“卡脖子”難題的突破口，為未來產業健康發展奠定技術基礎。

全產業鏈的延伸與貫通

隨著穩定同位素應用范圍的逐步拓展，開展穩定同位素制備技術研究并形成產業化，不僅能夠帶來可觀的經濟效益，而且將產生巨大的社會效益。因此，我國迫切需要加快推動同位素資源整合，實現國產化同位素試劑全產業鏈的延伸和貫通，構建以龍頭企業牽頭、高校院所支撐、各創新主體項目協同的同位素產業創新聯合體，建設同位素標記及應用研發平臺，實現資源共享；對標國際一流穩定同位素企業（如美國CIL）實現“原料國產化→共性關鍵技術開發→高端應用試劑研制→質量評價體系建立”同位素試劑產業鏈的目標。

例如，隨著氘代藥物、核醫藥等生物醫藥領域國際前沿課題的提出，上海化工研究院持續自主創新，積極探索科技創新機制，與國內知名高校、科研院所、三甲醫院開展產學研合作，建立全產業鏈開發模式，并制定了氘代藥物、PETCT精準診斷用核藥及前體、臨床質譜診斷試劑盒全產業鏈開發的技術路線圖，較快形成了具有自主知識產權的穩定同位素生物醫藥新產品產業鏈，使我國精準醫療所需的氘代藥物原料、核藥及前體、臨床質譜檢測試劑等擺脫了短缺困境，成為國內核醫學領域開展新產品研發、成果轉化、建設核藥“上海品牌”的主要科研力量，為提高穩定同位素生物醫藥產業技術創新水平發揮顯著的支撐作用。

結 語

未來，隨著生物醫藥產業的發展，在該領域有著諸多應用的穩定同位素標記產品的需求量將呈現爆發式增長。在技術的不斷創新下，我國穩定同位素產業也將以市場為導向，突破生產技術壁壘，實現從原料國產化到高端應用試劑的自主研制，建立完善的質量評價體系，形成具有自主知識產權和市場應用前景的新技術、新產品、新標準。