陰道微生態與HPV 感染及宮頸病變相關性的研究進展

羅潔萍

（馬山縣人民醫院，廣西 南寧，530699）

女性陰道在正常情況下，由于解剖結構特殊且內分泌環境良好，導致陰道內部菌群處于一個相對穩定的動態平衡狀態，臨床將其稱為陰道微生態環境[1-2]。有報道指出，陰道微生態環境能夠有效抵御外界致病菌的侵襲，有效降低宮頸病變發病風險[3]。宮頸病變是臨床婦科常見疾病，其主要包括慢性子宮頸炎、子宮頸上皮內瘤變（CIN）及子宮頸癌（CC），這類疾病近年來臨床患病率逐年遞增且呈年輕化趨勢發展。有研究指出，臨床患者若持續感染高危型HPV 可能會誘發宮頸癌變，其中HPV16 是導致患者發生癌癥的主要基因型、HPV18 其次；這表明HPV 感染與宮頸病變存在密切聯系[4]。本文對近年來臨床分析的陰道微生態與HPV 感染及宮頸病變相關性等方面研究進行綜述，為今后臨床醫師針對病因開展治療提供一定參考依據。

1.陰道微生態失衡

微生物數量、繁殖速度及宿主機體狀態的變化等可影響陰道內這種微環境的動態平衡，一旦這種平衡被打破，就會發生細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病及HPV感染等微生物感染性疾病[5-6]。

1.1 乳酸桿菌減少乳酸桿菌是女性陰道內一種益生菌，其可與陰道黏膜上皮細胞緊密結合，形成一層生物膜，形成“定植抗力”，有效阻礙外界病原菌與黏膜表面接觸、黏附及定植，還可與外界病原菌爭奪營養，從而對其生長繁殖起到良好的抑制作用[7]。此外，乳酸桿菌還可大量分泌乳酸，為生殖道內提供酸性環境，從而有效殺滅各種不耐酸微生物。當乳酸桿菌減少時，陰道pH＞4.5，陰道菌群失調，并增加有害菌和病毒定植率[8]。張倩玉、王雅楠、宋殿榮[9]等人研究發現，乳桿菌通過產生 各種代謝產物，以及激活機體免疫功能而發揮抵抗HPV 感染、抑制腫瘤的作用，有效預防宮頸病變。韋彩素、陳慧峰、李建湘[10]等學者也指出，子宮頸病變患者陰道乳酸桿菌減少、陰道pH＞4.5、陰道菌群密度Ⅲ、Ⅳ級與HR-HPV 感染呈正相關；提示女性陰道正常的微生態環境能夠抵御HR-HPV 的侵襲；但當女性陰道內益生菌（如乳酸桿菌）大幅度減少時，其陰道pH 值明顯升高，非酸性環境下有害菌群異常增殖，導致機體對HR-HPV感染的抵抗能力下降；此外，HR-HPV 進入人體后又會對乳酸桿菌及其他菌群代謝起到抑制作用，導致陰道內菌群失調，進一步破壞微生態環境。

1.2 凝固酶（GADP）與白細胞酯酶（LE）陽性GADP 及LE 均為臨床反映生殖道感染情況的重要指標，GADP 陽性提示陰道內部優勢菌群失調，LE 陽性則提示陰道內黏膜存在損失情況。HR-HPV陽性患者LE、GADP 陽性率均顯著高于HR-HPV 陰性，提示當陰道微生態環境處于失衡狀態時，患者發生宮頸病變的可能性增加[11]。

2.陰道微生態與HPV 感染

HPV 屬于環狀DNA 雙鏈病毒，可分為皮膚型與黏膜型，具有高度特異性；女性感染HPV 后容易導致其生殖道鱗狀上皮疣狀呈增生樣病變，且這一病變具有高度傳染性。大部分患者感染HPV 后可通過自身免疫力有效清除病毒清除，但有少部分患者受不潔性行為、多次妊娠等不良因素的影響而導致其體內HPV無法自動清除。流行病學及分子生物學研究表明，宮頸HPV 感染與宮頸癌前病變、宮頸癌病情進展密切相關，是臨床引發宮頸癌的重要致病因素[12]。若患者體內HPV 未能及時清除，則發生子宮頸癌前病變的風險較高。陰道微生態失調會導致機體陰道內微環境抵抗外來病原體入侵的能力下降，而外來病原體持續感染會對患者宮頸上皮細胞造成不同程度的損壞。陳慧峰、潘琦文、李建湘[13]等人研究經過Spearman 分析顯示，乳酸桿菌減少、細菌性陰道病與HR-HPV 病毒載量及HPV E6/E7 均呈顯著正相關；進一步說明陰道微生態失衡與HR-HPV 感染后病情進展具有一定相關性。此外，還有研究指出，HPV 感染后的不同結局轉歸不僅受到病毒自身因素以及患者自身易感性的影響，還可能與陰道微生態平衡狀況密切相關。王娟[14]的報道中經過多因素logistic 回歸分析，明確指出陰道茵群多樣性及陰道茵群性質是HPV 轉歸的獨立危險因素；提示維持陰道微生態平衡是HPV 轉歸的關鍵。因此，臨床目前認為，HPV 感染與陰道菌群平衡失調相互影響，HPV 感染可破壞陰道微生態的菌群構成，而陰道菌群平衡失調可增強HPV 的表達，形成惡性循環，從而引發宮頸病變，最終導致宮頸癌的發生。

3.陰道微生態與宮頸病變

女性陰道微生態一旦失衡，其生殖道內微生態菌群的多樣性發生變化，出現局部免疫失調情況，容易引發生殖道炎癥；而慢性炎癥可刺激生殖道內細胞不斷更新，有可能出現細胞突變甚至具有致瘤的風險，即CIN。因此，陰道微生態失衡與宮頸病變也存在密切聯系。梁月娟、曾月、陳夢捷[15]等學者研究中，CIN 患者HPV 感染率明顯高于宮頸正常患者；高度鱗狀上皮內病變（HSIL）組患者陰道pH 值高于低度鱗狀上皮內病變（LSIL）組及對照組，HPV（+）合并CIN 組陰道pH 值顯著高于單HPV（+）組和HPV（-）組；提示HPV 是CIN 發生的主要危險因素，其中陰道pH 升高可增加HPV 感染的風險及CIN 的發生。還有相關研究發現，當患者出現乳酸桿菌下降等陰道微生態失衡情況時，機體會通過上調HR-HPV 的DNA 復制及致病蛋白（HPV E6/E7）的mRNA 轉錄活性以促進宮頸癌病程進展。

4.小結

綜上所述，陰道微生態失衡（如乳酸桿菌減少、陰道pH值升高等）均可增加女性感染HR-HPV 的風險，而HR-HPV 后又會加劇患者陰道微生態紊亂現象，二者相互影響持續干擾后又可引起宮頸細胞發生病變。