子宮內膜異位癥免疫調節治療的研究進展

劉人杰 綜述 譚宗建 審校

(貴州省人民醫院生殖醫學科，貴州 貴陽 550002)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)主要發生于育齡期女性，異位子宮內膜絕大多數位于盆腔，可導致痛經、不孕。近年來，EMs的發病率呈逐年升高的趨勢，而關于EMs的發病機制尚不清楚，很多的學者認為經血逆流是重要病因，但是隨著研究的進一步深入，越來越多的資料及研究結論表明免疫機制在EMs的發病中起到重要的作用，主要是EMs患者在發病后常出現局部細胞及機體免疫功能異常表現，免疫細胞數量變化及功能改變。鑒于免疫機制在EMs發病中有重要作用，動物研究及臨床研究中使用免疫調節治療方式治療EMs，并取得一定效果。本研究就關于EMs的免疫發病機制及免疫調節治療相關研究進展進行綜述。

1 EMs免疫發病機制

1.1細胞免疫 EMs的臨床發病上同細胞免疫存在緊密的聯系，子宮內膜異位癥患者體內巨噬細胞、自然殺傷細胞、殺傷性T淋巴細胞的作用明顯降低。細胞免疫中常見的幾種細胞及其作用如下：(1)單核/巨噬細胞[1]。具有顯著免疫活性功效的細胞，其不但可以吞噬及消除各種抗原異物，還可產生及釋放細胞因子、生長因子，參與機體免疫應答，對EMs患者，外周血中單核細胞的活性會明顯提高，這同病變程度有密切關聯。(2)NK細胞。這是一種非特異性的殺傷細胞，主要是通過直接分泌細胞因子，借助T細胞介導的抗體作用對靶細胞產生殺傷效果，NK細胞常用于腫瘤發生預防及病毒感染抵抗中，對于EMs患者，在其腹腔液體中NK細胞的活性明顯降低，導致抗原抗體反應與各種免疫復合物生成，引起體液免疫功能紊亂[2]。(3)T淋巴細胞及細胞亞群。該細胞屬于具備特異性的免疫活性細胞，其細胞亞群包括T輔助細胞Th1、Th2兩個亞群，T細胞及亞群同EMs的發生機制主要是Th1可產生IL-2、TNF-α以及IFN-γ等，而Th2可產生IL-4、IL-5及IL-10等，在EMs患者中Th1細胞明顯降低，TH1/TH2失衡，發生Th2偏移，這導致細胞亞群發生紊亂，從而使患者免疫機制受損。

1.2體液免疫 EMs的體液免疫機制上，主要是通過B細胞介導生成效應分子抗體，在EMs患者中，B細胞活性會出現明顯的改變，同時自身抗體與部分補體也明顯沉積[3]。關于EMs的體液免疫中與以下物質存在關聯：(1)IL細胞屬。對EMs患者，在疾病發病后，患者機體血清中IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等含量均表現出顯著升高的態勢，其中IL-1主要是可以誘導T細胞增生，讓機體B細胞生成抗體，引起較強的免疫應答反應，同時還可以刺激纖維細胞的增生；IL-10可抑制T細胞增殖及NK細胞的活性，IL-6可促進EMs患者子宮內膜抗體的形成，導致不孕；IL-8為促血管生成因子，可通過整合素介導來促進內膜細胞的增生[4]。EMs患者機體IL細胞屬的增加，屬于疾病發病關鍵性因素。(2)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。可促使異位病灶中的血管生成，常同IL-6協同作用，在EMs患者中，TNF-α會增加內皮的通透性，使細胞—細胞外機制黏附，引起炎癥反應。(3)血管生成相關因子。EMs發展的重要前提為新生血管形成，已經被臨床研究所證實的促使血管形成的因子包括以下幾種：血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等，這些因子在EMs患者的腹腔液體中均呈現出高表達的情況，如此使新生血管生成，使異位子宮內膜組織得以成功的種植和生長[5]。(4)可溶性蛋白酶類。EMs患者的異位內膜細胞中，基質金屬蛋白酶(MMPs)、MMPs抑制物的活性均會出現明顯的改變，主要是MMPs可促使異位內膜細胞的植入，引起疾病發生；EMs異位內膜細胞芳香酶表達水平升高，促使局部雌激素分泌增加；EMs腹腔中的谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶均呈現出異常表達，這使得子宮內膜自由基生成增加，為EMs的發病提供有利基礎。

2 免疫調節治療EMs的研究分析

2.1己酮可可堿(Pentoxylline) 該藥物屬于磷酸二酯酶抑制劑的一種具有代表性的藥物，長期被用于治療血管病變及微循環障礙疾病，不但可有效阻止炎癥調節因子的發生，還能夠有效調節免疫活性細胞，加強對炎癥的刺激，使得炎癥反應消除。Perello等[6]的研究中，探討口服己酮可可堿對于減小小鼠EMs病灶的試驗，在研究中選取的小鼠動物模型分成了三組，兩組使用不同劑量的己酮可可堿，對照組用生理鹽水，結果顯示大劑量的己酮可可堿用藥對于癥狀面積變化及細胞因子改善更顯著。徐家麗等[7]的研究報告顯示對患有EMs的大鼠，使用己酮可可堿可抑制血管內皮生長因子的表達。基于上述研究中關于己酮可可堿小鼠試驗模型中用藥治療的相關研究及證據，在近年來對于EMs患者使用此類藥物治療的相關試驗也逐步展開。Creus等[8]研究中針對早期子宮內膜異位癥伴不孕癥的患者，分別采取腹腔鏡手術聯合安慰劑、腹腔鏡手術聯合己酮可可堿治療，顯示加用己酮可可堿的患者在觀察6個月的總妊娠率上顯著高于使用安慰劑的患者，這提示己酮可可堿對改善EMs患者的妊娠結局。但是己酮可可堿的用藥常常局限在對輕癥患者的研究中，關于藥物對于病情嚴重程度不一的患者療效上則需要做進一步的研究。此外對EMs的用藥上，己酮可可堿在獲得一定療效的同時也會出現惡心嘔吐、厭食等胃腸道反應，這也提示在對EMs使用己酮可可堿治療的過程，也需要重視不良反應的發生，因為不良反應常會使患者出現醫從性下降的情況，從而影響整體療效。

2.2抑制TNF-α藥物 TNF-α是一種促進炎癥反應發生與發展的因子，研究顯示，在EMs的發生及發展中，TNF-α起到非常關鍵的作用，主要是在EMs患者的血清中TNF-α呈現出高表達的情況，并且TNF-α水平越高病變程度也越嚴重，提示采取調節或者對抗TNF-α可以成為一種EMs的治療方案[9]。抑制TNF-α治療方案中，主要是用藥單純阻斷TNF-α效應達到治療目的。阻止TNF-α表達的藥物包括以下幾種：(1)重組人TNF結合蛋白Ⅰ(r-hTBP-Ⅰ)。Lima等[10]研究發現，對于EMs小鼠模型中r-hTBP-Ⅰ的使用對于阻止病灶的進展有很大的幫助，但是關于r-hTBP-Ⅰ的臨床試驗卻未展開，主要是考慮到該藥物的動物性試驗存在一定的局限性，需要做進一步的研究才可考慮用于臨床試驗，避免對患者造成損害。(2)依那西普(Etanercept)。該藥物是一種由可溶性的重組人TNFⅡ型受體、Fc抗體亞基聯合成的具有良好可溶性效果的蛋白，該藥物主要是能夠對TNF-α的活性進行有效的中和，這樣可以達到阻斷TNF-α效應的作用。目前該藥多用于治療關節炎，李亞軍[11]的研究顯示，針對類風濕性關節炎患者，依那西普的用藥上對于降低患者血清炎癥因子尤其是TNF-α的效果滿意，可以有效改善患者的癥狀及體征。針對依那西普對炎癥疾病患者TNF-α的改善效果，在對EMs患者的治療中也可以起到類似的效果。而依那西普用藥后會發生比如頭痛、注射點反應以及呼吸道感染等不良反應，可能利于結核發生，在為EMs患者的用藥上，對于機體免疫力比較差的患者應該謹慎使用。目前尚無相關證據顯示依那西普對胎兒健康有損傷。(3)英夫利昔單抗(Infliximab)。該藥物屬于一種可直接針對TNF-α的鼠-人嵌合單克隆抗體，在對風濕類關節炎的治療中經證實具有滿意的效果，該藥物對EMs也有一定療效，主要的研究結論多是集中在動物模型的試驗與體外用藥上。Said等[12]的研究分析了英夫利昔單抗對人精子的毒性作用，體外試驗結果顯示英夫利昔單抗處理的精子存活率要高于未經英夫利昔單抗處理的精子存活率，同時精子膜完整性更好，同樣對孵育精子，經英夫利昔單抗處理后DNA斷裂率也明顯提高，提示英夫利昔單抗對精子功能的影響明顯。Koninckx等[13]的研究中，探討可使用抗TNF-α藥物英夫利昔單抗對EMs相關疼痛的效果，在研究中選取了21例EMs且合并重度疼痛的患者作為研究對象，還選取了直腸腸道結節者為對照，其中研究組給予了英夫利昔單抗，而對照組給予安慰劑，結果表明采取英夫利昔單抗的患者在疼痛緩解上顯著，這一結果主要提示英夫利昔單抗對于緩解盆腔疼痛具有很好的效果。但是也有一些研究認為，對EMs引起的疼痛，其機制可能同異位內膜組織受神經侵襲及壓迫有關，受免疫炎癥影響比較小，所以關于使用英夫利昔單抗對盆腔疼痛的研究需進一步深入。

2.3干擾素α2b 干擾素α2b是一種人為重組的干擾素，藥物的作用機制主要包括以下幾方面：(1)對機體的免疫監視進行有效的調節，發揮穩定及提高免疫的作用，同時還可以顯著增強殺傷細胞的作用。(2)顯著提高機體吞噬細胞的活性水平，提高機體免疫功能及促進癥狀的改善[14]。(3)有效調節機體外周血液中單核細胞的活性，發揮清除損傷物質的功效。(4)增加誘導細胞表皮主要組織復合物抗原表達。以上研究為干擾素α2b治療EMs的用藥提供有利基礎。關于EMs使用干擾素α2b的用藥上，不管是動物模型還是體外試驗中均取得了一定的結果及治療經驗。于默菊[15]的研究中，具體探討了對于EMs使用干擾素α2b用藥對患者疾病的治療效果，研究中選取了66名確診為EMs的患者并且隨機分成了觀察組與對照組每組各33例，其中給予對照組患者使用戈舍瑞林治療，而觀察組則使用干擾素α2b治療，分析了在治療3個月后兩組血清指標水平變化以及不良反應發生情況，研究結果發現在治療后血清各指標上觀察組均顯著優于對照組，此外觀察組治療期間不良反應的總發生率上也明顯低于對照組，這一結果提示干擾素α2b用藥對EMs的效果滿意且安全性高。Ingelmo等[16]的研究選取大鼠作為研究模型，探討干擾素α2b用作大鼠EMs治療中的效果，研究將大鼠分成了3組且每組均96只，采取不同用藥劑量的干擾素α2b治療方案的大鼠分兩組，對照組無治療，結果顯示使用干擾素α2b治療的大鼠癥狀改善明顯較對照組顯著，而不同劑量用藥的兩組在整體療效上無顯著差異，研究結論是對大鼠EMs，使用干擾素α2b的短期療效滿意。而干擾素α2b也有不良反應，比如發熱、疲勞、寒顫、頭痛等，且對嚴重肝腎功能不全及哺乳的婦女也明確指出少用或者不用這一藥物治療，這也提示干擾素α2b的用藥安全性及使用范圍上有待提高。

2.4洛索立賓(Loxoribine) 該藥物屬于一種鳥嘌呤核苷類似物，藥物的作用機制是顯著提高NK細胞的活性，促使B淋巴細胞大量增生，且促使巨噬細胞誘導細胞毒性產生。針對洛索立賓用藥治療EMs的研究比較局限，結論也多局限在動物模型上。Yano等[17]的研究，評估洛索立賓對動物模型預防中的價值，其結果表明洛索立賓同其他的宿主調節劑可以實現聯合作用，用于感染及抗病毒用藥引起的疾病預防有良好的效果，其結論在一定程度上預測了洛索立賓這一藥物的應用可能對臨床治療EMs有一定的效果。但是從實際的研究情況來看，對于洛索立賓的臨床用藥研究存在空白，這也提示關于洛索立賓這一藥物能否用于EMs的治療中有待進一步的研究。

2.5卡介苗(BCG Vaccine) 卡介苗是由減毒牛型結核桿菌懸浮液制成的活菌苗，主要作用機制為增強巨噬細胞活性，加強巨噬細胞殺滅腫瘤細胞的能力，活化T淋巴細胞，增強機體細胞免疫的功能，對NK細胞及B細胞亦有間接的促進作用。目前主要應用于腫瘤如膀胱癌等的治療，呼吸道疾病的防治，免疫功能低下或缺陷以及皮膚病的免疫治療。關于卡介苗對EMs的治療中，學者們從體外實驗及動物模型中都證實了該藥的積極作用。Clayton[18]將不同濃度的卡介苗與健康人群的PBMC混合培養后，作用于EMs患者的子宮內膜基質細胞，發現合適的濃度可增強PBMC及NK細胞的殺傷能力。Kante[19]的研究中將0.1 mL卡介苗注入大鼠尾部，與對照組(n=15)提取的子宮內膜及回盲部中的ANAE呈現陽性的T細胞及巨噬細胞做對比，發現T淋巴細胞在子宮內膜及肌層中均升高，內膜組織中漿細胞也明顯升高，進一步提示了卡介苗可以增強子宮的體液免疫及細胞免疫調節功能。Gül等[20]研究中，也是向研究組大鼠(n=20)尾部注射0.1 mL卡介菌，提取的子宮內膜異位移植到虹膜，與對照組比較得出研究者內膜種植率25%，遠小于對照組85%的結果。由此可證實卡介苗可抑制子宮內膜的異位種植。但其存在的一些副作用，尤其是可能會發生“卡介苗全身反應”。Ismail等[21]將0.1 mL卡介苗注入大鼠尾部(n=20)，對照組注入生理鹽水，4周后將右側宮角肌層內膜組織經腹植入大鼠腹膜中，8周后將植入腹膜組織切除送病檢，對照組34個植入物中有23個病檢發現內膜異位組織，而研究組36個植入物只有10個，提示BCG刺激細胞免疫反應可抑制異位子宮內膜種植。卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)為卡介菌提純并加入核酸制成的卡介苗的替代品,是一種新型免疫調節劑，在治療變態性反應疾病，病毒性感染性疾病，腫瘤及免疫功能低下等疾病中使用并取得良好的療效，且不良反應方面明顯減少，在今后的EMs動物及臨床研究中可納入治療觀察，為EMs的治療帶來了新的可能性。

2.6中藥免疫治療 中藥治療EMs常常采取活血化瘀的方案，而中藥免疫機制顯然不止這一作用。目前發現多種中藥具備的免疫調節作用且對EMs有一定療效。如黃芪可以促進腎上腺皮質激素的功能，加強內皮系統吞噬作用；女貞子可以起到顯著的免疫抑制作用，這不但可減少機體已經生成的抗體，還可以有效抑制抗體形成；當歸、丹參等有良好抗炎與降低毛細血管通透性的作用。以上中藥對機體免疫的調節作用也為中醫治療EMs提供一定的理論依據。

3 結 語

綜上所述，近年來基于免疫因子參與Ems疾病的發生與發展的研究增多，相應的免疫調節治療的研究也在不斷取得進展,現有的研究總結了多種用于EMs免疫治療的藥物，有的也僅限于動物實驗,但治療結果也被證實有一定療效，目前免疫調節藥物使用均存在一定的局限性，比如不良反應及對患者妊娠的安全等，這需要更多的前瞻性研究來進一步深入探討。