阿司匹林聯合替格瑞洛圍術期應用及其療效監測的研究進展

王娟 張洋 曾祥剛

(1.貴州醫科大學麻醉學院；2.貴州中醫院大學第一附屬醫院麻醉科；3.貴州醫科大學附屬醫院麻醉科，貴州 貴陽 550001)

1 阿司匹林、替格瑞洛的藥理背景

阿司匹林對環氧合酶1(COX-1)和環氧合酶2(COX-2)的抑制具有不可逆、時效長的特點(約7～10 d)，可覆蓋整個血小板周期，因此是缺血性腦卒中和心肌梗死的二級預防用藥[1-2]。然而在單獨使用阿司匹林治療的過程中，約有30%的患者仍然出現了血栓性并發癥,因此推薦高危患者可采用DAPT方案治療[3]。P2Y12受體是血小板表面與二磷酸腺苷(ADP)結合的特異性受體，使血小板聚集而促進凝血作用。替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷不同的是，其具有可逆地結合與P2Y12受體、可逆地抑制血小板ADP受體,抑制活化血小板釋放ADP誘導的血小板聚集[1-2]，并且不受 CYP2C19基因型影響[4]。同時具備起效快、作用消失時間快(約為3-5天)，抗血小板作用強，直接作用于血小板ADP受體，不由肝臟代謝激活，[5-6]。

2 雙抗血小板藥物圍術期使用現狀

隨著老年化的加劇，合并有心血管疾病的手術患者明顯增加[7]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前冠心病的主要治療方式。最新PCI指南指出，為預防支架置入后血栓形成，建議行雙聯抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)[8]，對于ACS患者來說，DAPT仍然是PCI術后抗血栓治療的金標準[9]。國內指南對于雙抗血小板藥物治療中明確提出了阿司匹林用于二級預防的推薦：建議長期抗栓治療中，所有穩定性冠心病患者、非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者、既往未接受治療者、均應盡早給予阿司匹林并維持長期治療；ST段抬高急性冠脈綜合征(STEMI-ACS)患者若無禁忌，均推薦盡早開始阿司匹林治療[10]。在長期服用雙抗藥物的患者中，據統計約有20%的患者需要PCI術后2年內行非心臟外科手術[11]。有學者研究發現，冠心病患者在行PCI術后發生圍手術期死亡、支架內血栓等心血管不良事件的發生率在1個月內最高，可達越30%。而在PCI術后2-6個月及6個月以后行手術的心血管不良事件可分別降至10%～15%,甚至降至10%以下[12]。2018年發布的多學科意見中,對PCI術后患者圍手術期血栓栓塞風險進行分級[13]：PCI術后>12個月的患者,屬于低危，可以進行擇期手術。PCI術后12個月以內的患者，需結合手術方式而推薦擇期手術時間，最早也要至少2周，如單純冠狀動脈普通球囊擴張后；植入金屬裸支架(BMS)后、植入藥物洗脫支架(DES)后至少分別1個月和3個月[14]。但臨床上大多數患者在服用抗血小板藥物及行PCI術后，仍然有可能行急診非心臟手術。因此需心內科、麻醉科、外科等多學科醫師共同權衡停用或不停用抗血小板藥物所造成的臨床出血和(或)血栓之間的利弊。目前為了減少術中出血風險，大多數一線醫生常選擇在外科手術前停用DAPT[15-17]但這無疑也增加了停藥期間支架內血栓形成的風險。對于需要接受非心臟手術且正在服用替格瑞洛聯合阿司匹林的患者，歐洲指南指出，術前替格瑞洛只需停藥3天[18-19]。而我國指南則對于擇期非心臟相關外科手術，除非患者有高血栓風險傾向，常規應在術前5天停用替格瑞洛[5]。對于服用抗血小板治療的患者危險分級，國內專家共識推薦：(1)低危人群：冠心病一級預防中長期應用抗血小板治療。(2)相對低危人群：病情穩定、未行PCI治療長期應用抗血小板治療。(3)血栓高危人群：未經血運重建治療的心肌梗死6個月內的患者。(4)已經PCI治療、無心絞痛癥狀的患者，依據圍手術期血栓風險分級表評估。冠心病二級預防患者中，已經PCI或抗血小板藥物仍有心絞痛者，按照具體情況由相關科室會診，綜合評估手術方案[20]。國外專家建議正在使用阿司匹林的患者，心血管事件風險分級為高危和中危，或進行如簡單牙科、皮膚手術或白內障手術者建議在非心臟手術期間繼續使用[21]。心血管事件風險分級為低危者,則建議術前停用。若術前必須停用抗血小板藥物,推薦無論術前長期口服阿司匹林劑量大小,未行PCI患者術前停藥時間均為7-10 d[22];氯吡格雷、替格瑞洛無論擬行手術出血風險高低,停藥時間均為5 d[23],PCI術后患者,大部分均可以繼續口服阿司匹林;但神經外科手術這一類極高出血風險的手術，術前可停用阿司匹林,但盡量縮短停藥時間[23]。目前尚沒有明確指南建議外科手術出血分級，僅建議外科手術醫生需結合患者自身手術水平，患者綜合情況，手術出血風險綜合考慮。建議患者自身出血風險與手術出血風險存在分級分歧時，取高危結果。[20]

3 常見的血小板功能檢測方法

3.1光學透射比濁法(LTA) 在臨床被譽為“金標準”的血小板功能檢測方法。將預制備富血小板血漿(PRP)混合誘導劑，促使血小板聚集，血漿透光率呈動態變化而反映血小板聚集功能。LTA法具有快捷、難度低且經濟適用等優點，但取血量大、誤差大、不同實驗室得出的結果不統一[24];且檢測過程較繁瑣、流程缺乏標準化，在國外已經逐漸被verifyNow而取代。

3.2血管擴張刺激磷酸蛋白(VASP) VASP是血小板細胞內蛋白質，因具有對P2Y12受體拮抗劑高度特異性的優點，通過流式細胞儀可以檢測血小板P2Y12受體被抑制的比例。利用VASP 試驗監測氯吡格雷和普拉格雷對血小板功能的影響，可指導臨床調整抗血小板聚集治療方案，有效降低心血管疾病的出血風險、死亡率和 PCI 術后支架內血栓形成的風險[25]。VASP試驗的另一優點是對取血到檢驗的時間要求不高，對比LTA法影響很小[26]。即使VASP用以監測 P2Y12受體拮抗劑已有充分的循證證據，但因其過程相對復雜、成本較高，使其未被廣泛應用。

3.3VerifyNowPOCT檢測 利用二磷酸腺苷(ADP)等激活劑激活全血中的血小板后誘發血小板聚集，血小板聚集的程度與剩余未被抑制的血小板受體數量呈正比，反應抗血小板藥物的效果。因具備標本需要量少、檢測快速、特異性高、測定環境能模擬人體循環、檢測結果與 LTA 結果間趨勢良好等優點，是檢測P2Y12受體拮抗劑的不錯選擇[27]。臨床已用VerifyNow 系統指導ASC患者調整P2Y12受體拮抗劑的劑量，同時也能有效的監測抗血小板聚集效果。VerifyNow 系統是目前監測 P2Y12受體拮抗劑治療可靠安全的方法，但因國內的成本過高且操作復雜，其應用受到限制。

3.4血栓彈力圖(TEG) 用誘導劑激活全血后使血液凝固，完整地記錄凝血過程。動態監測纖維蛋白的形成速度、溶解狀態及凝血塊的彈性，可分別量化花生四烯酸和ADP誘導的血小板聚集中所起的作用，協助服用阿司匹林與氯吡格雷等藥物的患者的血小板聚集率的監測。也有文獻報道TEG用于檢測抗血小板聚集治療后的血小板殘留高反應性，以ADP為誘導劑評估術前停用P2Y12受體拮抗劑的時機和安全性。但Lv 等[28]報道由于TEG缺乏前瞻性研究，其指導臨床治療的安全性有待證實。

3.5P-選擇素 P -選擇素高表達于活化血小板表面，介導血小板活化、粘附、聚集等過程。P-選擇素(CD62p)是血小板活化后期的標志物，利用流式細胞儀和特異性的單克隆抗體，可以對CD62p定量測定，評估血液中的活化血小板。但因P選擇素基因位點多態性是導致氯吡格雷抵抗的一個重要原因，目前仍需要多中心、大規模研究證實[29]。

3.6PFA-200(p1ate1etfunction ana1yzer-200 ) 使用帶有細微小孔的檢測盒，PFA系統測定從檢測開始到血小板黏附和聚集，形成血栓完全阻塞膜孔的時間，為閉合時間(s)，反應血小板的聚集功能。其檢測相對便捷、可靠，尤其對服用阿司匹林的患者特異性及敏感性更高。相較于PFA-100不同的是，PFA-200 增加了 P2Y12受體功能測試，使P2Y12受體拮抗劑藥物的效果能更加精確的反應出來[30]。

3.7Sonoclot分析儀 是一種即時凝血分析儀，能夠提供凝血、纖維蛋白原形成、纖維蛋白溶解等凝血的全部過程，評估血小板功能，全血、血漿或含枸櫞酸的血液標本[31]。Sonoclot分析儀可測：SonACT、血小板功能(platelet function,PF)、凝結速率(clotting rate，CR)、達峰時間(time to peak，TP)等項目。其中PF反映血小板功能且與血小板數量無關。臨床應用至今，Sonoclot分析儀在出血風險高、出血量較大的手術中被廣泛應用，作為一種準確、快速、即時的臨床凝血監測工具，更能提高疾病的診斷、監護和治療。有文獻報道[32]，用Sonoclot分析儀監測冠心病患者口服不同劑量阿司匹林,氯吡格雷雙聯抗血小板藥物后血小板激活整個凝血過程有一過性減弱趨勢,對抗血小板、抗凝過度及出血風險的評估及指導臨床用藥具有重大意義。

4 小 結

血小板活化的多樣性，其過程復雜，包括激活、黏附、聚集、釋放、血塊收縮，是急性冠脈綜合征(ACS)發病的關鍵。隨著社會生活逐漸老年化的趨勢，越來越多人并發心腦血管疾病。這其中有絕大多數人接受抗血小板藥物的治療，抗血小板治療是預防和治療急性心血管事件的根本。目前國內外專家推薦臨床上應用最廣泛的雙聯抗血小板治療是阿司匹林聯合氯吡格雷(或替格瑞洛)。然而,個體間多樣性、差異性、不恰當的停藥易導致圍術期心血管疾病及出血風險的增加。由于血小板活化由多個信號介導途徑、血小板活化的過程繁復雜、抗血小板藥物的反應受個體、代謝基因、肝腎功能、藥物等方面影響。到目前為止還沒有一個單一的血小板功能試驗(PFT)可以全面兼顧、高度概括評估血小板生理及功能的復雜性[33]。血小板功能檢測方法標準不一,目前國內外相關專業權威機構對于監測抗血小板的手段始終未形成統一共識，找到一種快速、合理、準確、經濟的監測方法，為減少和預防圍術期出血風險、血栓性疾病等具有重要的指導意義。