單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值與2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的相關(guān)性研究

陸雨純，沃眉宏，周曉燕，應(yīng)長(zhǎng)江

作者單位：1徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000

糖尿病作為臨床上常見(jiàn)的慢性病，預(yù)計(jì)至2045年其病人數(shù)量將增至6.93億［1］，在世界范圍內(nèi)制造出更多的社會(huì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。就國(guó)內(nèi)形勢(shì)而言，老年病人不斷增加［2］，發(fā)病又凸顯年輕化趨勢(shì)，雙面夾擊使得糖尿病的防治面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道，在糖尿病確診后的5~20年，DPN的發(fā)生率為30%~90%［3］，其表現(xiàn)出來(lái)的感覺(jué)異常、麻木、痛覺(jué)過(guò)敏等臨床特點(diǎn)嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量，還與下肢潰瘍、壞疽、糖尿病足截肢相關(guān)［4］，因此早診早治十分重要。肌電圖檢查雖有一定診斷價(jià)值，但其操作復(fù)雜、檢查不適感等局限性使其無(wú)法大范圍推廣。為了提高DPN的篩查，臨床上急需尋找出一項(xiàng)更為簡(jiǎn)便高效、易于重復(fù)的生物學(xué)指標(biāo)增加對(duì)DPN的預(yù)測(cè)診斷。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值（MHR）是近幾年新發(fā)現(xiàn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物［5］，它可以反映出炎癥與免疫的平衡，對(duì)急性心血管病變［6］及腦血管意外［7］有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。研究表明，2型糖尿病（T2DM）病人的MHR水平較健康人群顯著升高［8］，且與動(dòng)脈硬化相關(guān)［9］，但其與DPN關(guān)系的研究甚少。本研究通過(guò)回顧性分析臨床資料，對(duì)T2DM病人血清中的MHR與DPN的關(guān)聯(lián)展開(kāi)研究，闡述MHR在DPN病人中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2021年3月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的T2DM病人431例，其中未并發(fā)DPN病人183例（對(duì)照組），并發(fā)DPN病人248例（DPN組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，DPN的診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［10］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因誘發(fā)的周?chē)窠?jīng)病變；②嚴(yán)重感染者，包括糖尿病足嚴(yán)重感染者；③患有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常、自身免疫性疾病者；④急性心腦血管病者；⑤近期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、降脂類(lèi)藥物及其他影響單核細(xì)胞數(shù)及血脂的藥物；⑥臨床數(shù)據(jù)不完整者。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（XYFY2021-KL206-01），入選病人或其近親屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法收集病人的DPN、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、糖尿病腎病（DKD）、糖尿病足的發(fā)生情況，并發(fā)癥的診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［10］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。記錄性別、年齡、糖尿病病程、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。所有病人采集空腹靜脈血及晨尿，檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酐、尿酸、胱抑素C、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、單核細(xì)胞、空腹C肽、空腹胰島素、尿微量白蛋白，計(jì)算MHR。應(yīng)用DNI-092肌電圖誘發(fā)電位儀（徐州勁馬商貿(mào)公司）檢測(cè)右側(cè)腓總神經(jīng)（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，MCV）和腓腸神經(jīng)（感覺(jué)神經(jīng)）的神經(jīng)傳導(dǎo)速度［11］，同時(shí)記錄右側(cè)脛神經(jīng)的F波潛伏期［12］。執(zhí)行人員均經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元logistic回歸分析糖尿病病人發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變的影響因素；采用Spearman相關(guān)性分析對(duì)各指標(biāo)間的相關(guān)性進(jìn)行分析；采用ROC曲線分析MHR診斷周?chē)窠?jīng)病變的價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床資料比較兩組病人性別、T2DM初診人數(shù)、BMI、AST、HbA1c、肌酐、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹C肽、空腹胰島素、尿微量白蛋白水平比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。DPN組的DR、DKD、糖尿病足人數(shù)所占比例、年齡、病程、尿酸、胱抑素C、右脛神經(jīng)F波潛伏期、單核細(xì)胞、MHR水平均明顯高于對(duì)照組，HDL-C、右腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度、右腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度水平均明顯低于對(duì)照組，均差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組2型糖尿病431例臨床資料比較

2.2 影響糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的多因素回歸分析以年齡、病程、DR、DKD、糖尿病足、尿酸、胱抑素C、MHR為自變量（對(duì)年齡、病程、尿酸、胱抑素C、MHR賦值：實(shí)測(cè)值；對(duì)DR、DKD、糖尿病足賦值：無(wú)=0，有=1），以糖尿病病人是否發(fā)生DPN為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示年齡、病程、DR、尿酸、MHR為T(mén)2DM病人發(fā)生DPN的影響因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2型糖尿病431例發(fā)生糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的多因素logistic回歸分析

2.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度與MHR的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MHR與右腓總神經(jīng)、右腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與右脛神經(jīng)F波潛伏期呈正相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病431例神經(jīng)傳導(dǎo)速度及F波潛伏期與單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值（MHR）的相關(guān)性

2.4 MHR預(yù)測(cè)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的ROC曲線通過(guò)ROC曲線繪制，MHR預(yù)測(cè)DPN的曲線下面積為0.703，對(duì)應(yīng)P<0.05，MHR預(yù)測(cè)周?chē)窠?jīng)病變的閾值為0.312，對(duì)應(yīng)靈敏度為66.9%，特異度為65.6%。

3 討論

糖尿病慢性并發(fā)癥在臨床上仍有著較高的發(fā)生率［13］，DPN則是常見(jiàn)而難治的一種［14］。既往研究表明，約有60%的2型糖尿病病人會(huì)并發(fā)DPN，且存在10%~20%的糖尿病病人在初診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生DPN［15］，本研究共納入了431例糖尿病病人，其中248名DPN病人中有20人在初診糖尿病時(shí)就發(fā)生了周?chē)窠?jīng)病變，與既往研究結(jié)果相符。我們還發(fā)現(xiàn)，DPN、DKD、DR之間彼此存在著相關(guān)性，機(jī)體微循環(huán)障礙多同步發(fā)展，且隨著疾病的進(jìn)展越來(lái)越嚴(yán)重［16］，DR的發(fā)生是糖尿病病人并發(fā)DPN的影響因素［17］。年齡同樣是DPN的影響因素，這可能因?yàn)殡S著病程的延長(zhǎng)，微循環(huán)障礙逐漸加重，持續(xù)高糖狀態(tài)會(huì)加劇對(duì)周?chē)窠?jīng)的損害［18］。

DPN的發(fā)生機(jī)制現(xiàn)仍不明確，是多因素共同作用的結(jié)果［19］，但炎癥和氧化應(yīng)激是其病理生理的重要支柱。本研究結(jié)果顯示DPN組的MHR水平顯著高于對(duì)照組（P<0.001）。單核細(xì)胞在氧化損傷、多元醇過(guò)度激活、糖基化終產(chǎn)物增加等途徑中占據(jù)重要作用［20］，其在高糖狀態(tài)下被進(jìn)一步激活，通過(guò)誘導(dǎo)炎癥及過(guò)氧化，產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)而損害神經(jīng)細(xì)胞。HDL-C作為抗炎因子，通過(guò)阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和抑制黏附分子的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)從而防止單核細(xì)胞的增殖、分化而發(fā)揮抗炎抗氧化作用，在糖尿病病人中影響著脂代謝及微血管并發(fā)癥［21］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明低HDL-C可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞的增多。一定程度上，我們可以理解為單核細(xì)胞與HDL-C兩者之間具有交互的拮抗作用，MHR作為二者的比值可以反映微炎癥狀態(tài)。

炎癥與氧化應(yīng)激破壞神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，最終造成周?chē)窠?jīng)病變，這一病理改變使神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)成為診斷DPN的“金標(biāo)準(zhǔn)”［22］。盡管部分DPN病人并無(wú)相關(guān)癥狀，但周?chē)窠?jīng)已經(jīng)發(fā)生的局灶性脫髓鞘病變和軸突變性等病理?yè)p害會(huì)在肌電圖上有所表現(xiàn)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以評(píng)估遠(yuǎn)端神經(jīng)的受損［22］，F(xiàn)波的最小潛伏期對(duì)近端神經(jīng)受損的評(píng)估更優(yōu)，對(duì)檢測(cè)亞臨床或無(wú)癥狀的DPN更敏感，其中以脛神經(jīng)異常率最高［12］，二者綜合可以提高DPN的檢出。既往研究表明，下肢神經(jīng)的異常率比上肢高［11］，右側(cè)引出率優(yōu)于左側(cè)，本研究選擇了異常率最高的腓腸神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度以及脛神經(jīng)的F波潛伏期作為研究目標(biāo)，結(jié)果顯示兩組間具有明顯差異，且相關(guān)性結(jié)果提示MHR與F波潛伏期有良好的相關(guān)性，這說(shuō)明MHR可以很大程度地作為一個(gè)早期診斷的指標(biāo)。

有很多更有價(jià)值的炎性因子，如白細(xì)胞亞型、腫瘤壞死因子-α、干擾素-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血清淀粉樣蛋白A等，但檢測(cè)這些因子的成本往往較高，在臨床上無(wú)法大范圍推廣。本研究通過(guò)評(píng)估2型糖尿病病人MHR的水平變化，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比，DPN組的MHR水平較高（P<0.001），相關(guān)性分析提示MHR水平與神經(jīng)傳導(dǎo)速度存在負(fù)相關(guān)，與F波潛伏期存在正相關(guān)，多因素lo?gistic回歸分析提示MHR是T2DM并發(fā)DPN的獨(dú)立變量之一。通過(guò)ROC曲線檢測(cè)，MHR的ROC生存曲線下面積為0.703，在DPN中具有較高的診斷價(jià)值，可能成為DPN廉價(jià)、高性價(jià)比的生物標(biāo)志物和指示劑，這為糖尿病病人提供了一個(gè)簡(jiǎn)單和方便的參考指標(biāo)。

本研究仍存在一定的局限性。首先，研究的樣本量很小，仍然需要大樣本回顧研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)理論。其次，該研究被設(shè)計(jì)為回顧性研究，入選人群為住院病人，可能存在選擇偏移，未來(lái)的研究應(yīng)該采用前瞻性設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探討多發(fā)性神經(jīng)病變的進(jìn)展與MHR之間的關(guān)系。總而言之，本研究報(bào)告了MHR與2型糖尿病并發(fā)周?chē)窠?jīng)病變的顯著相關(guān)性，認(rèn)為MHR因?yàn)槠涓邔?shí)用性、低成本、易執(zhí)行的特點(diǎn)，有可能在臨床上成為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷的常見(jiàn)生物標(biāo)志物。