丁苯酞對輕度缺血性血管性認知障礙合并睡眠障礙病人的療效

裴耀華，蘇榮英，王曉宇，唐蕊，趙明哲，程凱力

作者單位：石家莊市人民醫院神經內科，河北 石家莊 050000

血管性認知障礙（VCI）是腦血管病及其相關危險因素導致的認知功能損害，因腦血管病相關危險因素大多數可防可控，所以目前認為VCI是唯一一個可以臨床治愈的認知障礙類型［1］。中國老齡協會報告顯示目前我國60歲以上老年人中老年癡呆病人約有1 507萬，預計2030年將達2 220萬、2050年將達2 898萬。有研究提示，隨著年齡的增長，VCI的風險成倍增加［2］，在臨床就診的大部分血管性認知障礙病人中，除了有認知水平下降以外，還有許多病人合并了睡眠障礙，包括失眠、白天瞌睡、幻覺、妄想等［3］。因此，進一步研究認識VCI及其危險因素，早發現、早治療，改善其睡眠質量，提高老齡人口的生活品質，對于我國社會具有巨大的現實意義及經濟價值［4］。本研究探討丁苯酞對輕度缺血性VCI合并睡眠障礙病人的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月在石家莊市人民醫院神經內科門診及住院輕度缺血性VCI合并睡眠障礙病人120例，按隨機數字表法將其分為對照組及治療組，每組60例，其中男性63例，女性57例，年齡（70.8±6.1）歲，病程范圍1~6年，見表1。

表1 兩組輕度缺血性血管性認知障礙（VCI）合并睡眠障礙病人基本情況比較

病人或其近親屬知情同意，本研究通過石家莊市人民醫院倫理委員會批準（院字〔2021〕028號）。

1.2 納入及排除標準根據2019年中國血管性認知障礙診療指南制訂的輕度缺血性VCI診斷標準：①主訴或知情者報告或有經驗臨床醫師判斷存在認知障礙，而且神經心理學檢測也有認知障礙的證據，和（或）客觀檢查證實認知功能較以往減退，并至少存在1個認知域的損害，日常生活的能力可輕度受損，但通過代償性措施可保持獨立性；②存在血管性腦損傷的證據：包括血管危險因素、卒中病史、腦血管病的神經損傷癥狀、影像學顯示的腦血管病變證據；③明確血管性腦損害在認知損害中占主導地位；④Hachinski缺血量表（HIS）≥7分；⑤漢密爾頓抑郁量表（HAMD）<7分；⑥睡眠自測阿森斯失眠量表（AIS）>3分；⑦病人及近親屬同意并簽署《受試者知情同意書》。排除標準：①早期出現并進行性惡化的記憶缺陷、早期突出的帕金森病特征、原發性神經系統疾病（如多發性硬化、腦炎等）特征；②神經影像學檢查中缺乏血管性損傷病變；③其他可解釋認知損害的疾病如腦腫瘤、多發性硬化、腦炎、抑郁癥、中毒，以及明顯影響認知功能的系統性疾病及代謝異常等；④首次診斷認知障礙前3個月內的藥物或酒精的濫用/依賴；⑤有腦出血病史。

1.3 方法

1.3.1 給藥方法 對照組給予抗血小板聚集、調脂、穩定斑塊、降壓、降糖等控制腦血管病危險因素的治療，治療組在對照組基礎上給予丁苯酞，每次0.2 g，3次/日，口服。

1.3.2 觀察指標 治療前及治療后90 d，分別給予兩組病人簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MOCA）及匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）量表評分。根據治療前后臨床癥狀變化分為無效、有效、顯效：無效，臨床癥狀加重或無變化；有效，臨床癥狀有改善，生活能力有提高；顯效，主要癥狀基本消失，生活基本可以自理。總有效率=（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%。另外觀察兩組治療后不良反應情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗比較，兩組定性數據比較用χ2檢驗，兩組等級數據比較采用秩和檢驗的方法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人MMSE、MOCA、PSQI評分比較兩組病人在治療前三項評分差異無統計學意義（P>0.05）。而治療后，治療組MMSE評分、MOCA評分較對照組提高（P<0.05），治療組PSQI睡眠指數較對照組降低（P<0.05），說明丁苯酞治療對于輕度缺血性VCI合并睡眠障礙病人可提高MMSE評分、MO?CA評分，可降低PSQI睡眠指數評分，見表2。

表2 兩組輕度缺血性血管性認知障礙（VCI）合并睡眠障礙病人MMSE、MOCA、PSQI評分比較/（分，±s）

表2 兩組輕度缺血性血管性認知障礙（VCI）合并睡眠障礙病人MMSE、MOCA、PSQI評分比較/（分，±s）

注：MMSE為簡易智能精神狀態檢查量表，MOCA為蒙特利爾認知評估量表，PSQI為匹茲堡睡眠質量指數。

組別對照組治療前治療后t，P值治療組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數60 60 MMSE 20.17±1.83 20.95±1.71 3.29，0.002 20.27±1.85 22.83±1.84 12.05，<0.001-0.34，0.737-5.51，<0.001 MOCA 21.73±2.70 21.18±2.64-1.51，0.138 21.17±3.18 22.83±1.84 7.05，<0.001 1.03，0.307-4.21，<0.001 PSQI 16.67±1.78 15.82±2.01-3.23，0.002 16.80±1.81 8.52±3.05-16.04，<0.001-0.41，0.683 18.59，<0.001

2.2 兩組療效比較治療組顯效31例，有效13例，無效16例，總有效率為73.3%，對照組顯效14例，有效12例，無效34例，總有效率為43.3%，兩組療效比較差異有統計學意義（Z=-3.58，P<0.001）。

2.3 不良反應對照組及治療組用藥后均未出現任何不適癥狀。

3 討論

血管性癡呆（VaD）是目前已知的癡呆的第二大病因，而輕度VCI是臨床未達到癡呆程度的癡呆前階段［5-6］。由于目前對于VaD的治療尚無明確有效的辦法，那么對于尚處在輕度的VCI進行早期診斷和早期治療就顯得尤為重要［7］。臨床上目前對于重度VCI或者癡呆階段病人的治療多使用膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑［8］。對于此階段的病人有一定療效，但總體上看效果不令人滿意。因此盡快尋找其他更好的方式、方法來治療VCI病人就顯得尤為重要。但是我們都知道新藥的研發周期長，失敗率高。所以從臨床上已經在使用的藥物進行新用途研發，就是個事半功倍的方法。丁苯酞就是眾多臨床治療VCI的備選藥物之一，此前已經有多個研究證實丁苯酞可以改善VCI病人的臨床癥狀，提高認知能力和日常生活能力［9］。

目前關于VCI的發病機制尚無統一定論。涉及多種假說，包括炎癥反應學說，氧化應激學說，鈣超載學說及膽堿能損傷等［10］。但公認的是腦血管病及其危險因素的防治，可以在很大程度上預防VCI的發生、發展。健康生活方式的干預及腦血管病危險因素的控制也可以很大程度上延緩病程的進展。

近年來，睡眠障礙越來越得到人們的重視。多個研究證實，睡眠障礙是腦血管病的重要危險因素［11］。卒中病人伴隨睡眠障礙會加重神經功能缺損，增加卒中復發率［12］。故改善睡眠是阻止腦卒中進展及復發的重要手段，進而可預防血管性認知障礙的發生、發展。睡眠障礙最常見的類型為失眠，AIS是一種適用于臨床的操作簡便、高效的自評量表，要求病人進行自我評估。>3分表示可疑失眠，該量表在失眠和健康對照人群中已被證明是有效的，以此篩選存在睡眠障礙病人簡單、實用。PSQI可用于睡眠障礙病人總體睡眠質量的評估，得分越高說明睡眠質量越差，該量表目前被廣泛應用于國內外睡眠障礙病人睡眠質量的評價。

睡眠障礙的發生涉及多個機制，包括環境因素，神經、內分泌因素，社會因素，慢性軀體疾病因素等［13-14］。無論何種因素導致睡眠障礙發生，均可增加認知障礙發生的風險［15］。睡眠障礙病人有效睡眠時間縮短，清除大腦在清醒期代謝產物能力下降，易導致代謝產物堆積，增加神經炎癥因子，導致認知水平下降。睡眠障礙可發生在認知障礙之前或之后，二者互為因果，互相影響。因此，改善睡眠障礙可以作為改善認知障礙的治療靶點。

丁苯酞是我國自主研發的一類新藥，包含多種異構體丁基苯酞。他已于動物實驗中被證實具有改善腦血管炎癥及腦血腫的療效，能夠改善卒中后的神經功能缺失［16］。在隨后的臨床研究中也被證實對于人體的卒中后神經功能缺損具有良好的療效和安全性［17］。目前有多個研究在使用丁苯酞治療血管性癡呆，也有研究提示丁苯酞用于睡眠障礙［18］。有臨床研究資料表明丁苯酞可以保護并改善細胞線粒體功能，抑制炎癥反應，抑制細胞的凋亡，抑制細胞內鈣超載，增強受損組織抗氧化的活性，起到改善預后的作用［19］。本研究使用丁苯酞治療輕度缺血性VCI合并睡眠障礙的病人，結果顯示治療組治療后MMSE、MOCA評分較對照組顯著降增高（P<0.05），說明病人認知功能改善，PSQI評分較對照組顯著降低（P<0.05），說明病人總體睡眠質量提高。我們分析導致上述主要原因可能為：丁苯酞具有保護線粒體，改善側支循環功能，促進側支循環再生能力，對于顱內睡眠-覺醒系統有修復作用，可改善相關腦組織缺血缺氧狀態，促進功能恢復，進而提高睡眠質量；隨著病人認知功能的改善，病人的負面情緒及心情逐漸好轉，增強了對生活的信心，一定程度上促進了睡眠質量的提高。

綜上所述，丁苯酞對于輕度缺血性VCI合并睡眠障礙病人，能夠改善病人認知功能，減輕血管性認知障礙程度，預防疾病進展。能夠改善病人總體睡眠質量，減少卒中復發風險，且副作用少，安全有效，值得臨床推廣。