左甲狀腺素鈉早期治療對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥妊娠結局和胎兒的影響

孫春萍，劉皆，張偉，司瑋，胡國平，張強，楊孝孝，張娜娜，呂芳

作者單位：安徽醫科大學第三附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230001

甲狀腺激素作為人體最重要的指標，在妊娠期需求量不斷增加，甲狀腺處于應激狀態，如果機體不能適應這種變化，則容易誘發妊娠合并甲狀腺功能異常［1］。亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）主要指人體血清促甲狀腺激素明顯高于正常參考范圍上限值，而血清游離甲狀腺激素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）在正常范圍內。SCH大約占妊娠甲減病人90%，因該疾病臨床癥狀較隱匿，因此易被忽視［2］。研究表明，母體血清中甲狀腺激素減少，即使是輕度減少即亞臨床甲減也會導致流產、早產、胎嬰兒畸形、胎兒生長受限和低體質量兒等不良結局，甚至造成圍生期病死率升高［3-5］。

在臨床中，左旋甲狀腺素片（L-T4）是治療甲狀腺功能減退癥（甲減）的首選藥物，已得到廣泛認可。Rao等［4］的一項隨機對照研究實驗發現，左旋甲狀腺素可降低流產率，但對臨床妊娠率沒有影響。此外，Yamamoto等［6］發現，與未治療組相比，接受左旋甲狀腺素治療的SCH病人在妊娠期的臨床妊娠結局方面差異無統計學意義。本研究對妊娠合并亞甲減病人采用早期L-T4治療，探討其對母嬰妊娠結局的影響，旨在為臨床診治提供重要參考，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2020年1月至2021年7月安徽醫科大學第三附屬醫院診治的妊娠合并亞臨床甲減（即妊娠前或妊娠期甲狀腺功能診斷為亞臨床甲減）病人64例作為觀察組；同時收集同期分娩且甲狀腺功能正常的40例孕產婦為作為對照組。兩組病人入院時年齡、孕周等基線數據比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組產婦入院時一般資料相比

1.2 納入與排除標準納入標準：①參照我國中華醫學會內分泌學分會發布的《孕產期甲狀腺疾病防治管理指南》2022版中關于妊娠期SCH的標準納入觀察組研究對象；②妊娠期婦女血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于參考范圍上限（或妊娠早期4.0 mU/L），且FT4在正常范圍；2.5 mU/L≤TSH<參考范圍上限（或妊娠早期4.0 mU/L），且抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性；③觀察組病人均為入院前確診［7］；④均為單胎，且均為待產孕婦；⑤產婦及其近親屬對本研究知情，且自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并心、腦、肺等器官系統疾病；②既往有高血壓、糖尿病等疾病史；③存在既往不良妊娠史；④垂體腎上腺軸病史；⑤中途退出研究者。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 方法觀察組妊娠6~8周內診斷并及時予以左甲狀腺素鈉治療（深圳市中聯制藥有限公司，規格50μg，批號H20000286，批次2003074）口服，具體劑量根據以往對妊娠8周之前診斷為SCH的前瞻性研究實施，若其血清TSH<2.5 mU/L，TPOAb陰性，無須治療；若其血清TSH<2.5 mU/L，TPOAb陽性，觀察隨訪；若其血清TSH 2.5~4.0 mU/L，TPOAb陽性，L-T4起始劑量為25μg/d；若血清TSH>4.0 mU/L，無論TPOAb是否陽性，L-T4起始劑量為50μg/d；若血清TSH>10.0 mU/L，L-T4起始劑量為100μg/d；隨后劑量可根據TSH及產婦臨床癥狀進行適量調整，每隔2~4周增加25~50μg/d，當病人血清TSH達標后，維持劑量為50~200μg/d，直至TSH水平達標，而FT4盡量接近正常值范圍的高限，一直服藥至分娩［8］。于入院時及產前3 d采用放射免疫分析法測定觀察組與對照組的TSH、FT3、FT4水平。治療過程中需要臨床工作者對病人施行嚴密監護，重點監測心率、呼吸、脈搏、血壓、甲狀腺激素等，若出現異常及時告知醫師，避免對母嬰造成威脅。

1.4 觀察指標①收集觀察組及對照組一般資料，采集產婦早晨空腹靜脈血5 mL，靜止后3 500 r/min離心5 min（KDC-1042臺式低速離心機，安徽中科中佳），取上清液，使用雅培全自動化學發光免疫分析儀（Abbott isr55064）及其配套試劑測定治療前及治療后TSH、FT3、FT4水平、TPOAb及TGAb。比較兩組TSH水平、TPOAb陽性率、TGAb陽性率、分娩方式、產后出血發生率及妊娠結局；其中TGAb水平>100 IU/mL為陽性，TPOAb水平>16 IU/mL為陽性；產后出血［9］以自然順產后24 h內生殖道出血≥500 mL或剖宮產后失血≥1 000 mL為標準；不良妊娠結局包括妊娠高血壓綜合征、低出生體質量兒［10］（指早產兒為胎齡<37周的新生兒，而出生體質量<2 500 g的嬰兒）、早產［11］（指胎齡在37足周以前出生的活產嬰兒）、羊水過少等。②新生兒結局：記錄兩組新生兒窒息率及住院率，其中窒息率利用新生兒阿普加評分判斷1 min后窒息情況≥8分時為新生兒無窒息，反之則窒息。

1.5 統計學方法將收集到的數據進行雙次錄入檢錯后，用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析；符合正態分布的計量資料符合正態分布方以±s表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數數據以例數（%）表示，兩組采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組入院時/替代治療前及產前3 d TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb水平比較入院時觀察組TSH、TGAb、TPOAb較對照組高，FT3、FT4較對照組低，（P<0.05），產前3 d觀察組TSH、TGAb、TPOAb較替代治療前低（P<0.05），FT3、FT4較替代治療前高（P<0.05），且TGAb、TPOAb與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組產婦入院時/替代治療前及產前3 d TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb水平比較/±s

表2 兩組產婦入院時/替代治療前及產前3 d TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb水平比較/±s

注：TSH為促甲狀腺激素，FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸，FT4為血清游離甲狀腺激素，TGAb為抗甲狀腺球蛋白抗體，TPOAb為抗甲狀腺過氧化物酶抗體。①與對照組比較，P<0.05。

組別對照組入院時產前3 d t，P值觀察組替代治療前產前3 d t，P值例數40 64 TSH/（mU/L）2.24±0.25 2.18±0.26 1.05，0.296 6.62±0.66①2.15±0.25 50.67，<0.001 FT3/（pmol/L）3.38±0.25 3.42±0.31 0.64，0.527 2.63±0.15①3.36±0.25 20.03，<0.001 FT4/（pmol/L）14.55±1.25 14.71±1.40 0.54，0.591 8.46±0.94①14.36±1.12 32.28，<0.001 TGAb/（IU/mL）86.50±6.54 84.29±5.81 1.60，0.114 126.25±10.16①103.52±3.44①16.95，<0.001 TPOAb/（IU/mL）10.35±2.59 10.26±2.31 0.16，0.870 85.46±6.33①62.58±7.25①19.02，<0.001

2.2 妊娠合并亞甲減治療前后甲狀腺抗體陽性率比較替代治療前觀察組TGAb及TPOAb陽性率分別為8（12.50%）、9（14.06%），產前3 d觀察組TGAb及TPOAb陽性率均為1（1.56%），可見經替代治療后陽性率均明顯降低（χ2=5.86、6.94，均P<0.001）。

2.3 兩組分娩方式及產后出血發生率比較兩組剖宮產率及產后出血發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組產婦分娩方式及產后出血發生率比較/例（%）

2.4 兩組產婦不良妊娠結局比較兩組妊娠高血壓綜合征、早產、羊水過少、低出生體質量兒等發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組產婦不良妊娠結局比較/例（%）

2.5 兩組產婦新生兒結局比較兩組新生兒窒息率及住院率差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組產婦新生兒結局比較/例（%）

3 討論

研究指出，早期給予甲狀腺素類藥物治療妊娠合并亞臨床甲減，可有效調節病人TSH水平，進一步改善妊娠結局［12］。本實驗結果顯示妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退病人與正常妊娠婦女比較，其TSH水平、TPOAb顯著較高（P<0.05），是因為妊娠期間由于胎兒的需要，母體對甲狀腺激素的需求增加，胎盤對甲狀腺激素的降解增加，腎碘清除增加，血清甲狀腺結合球蛋白水平增加，會出現TT4水平下降，TSH水平增高的現象［13］。妊娠期間TSH是反映甲狀腺功能最敏感的指標，而TPOAb與甲狀腺自身免疫狀態密切相關［14］。抗TPOAb作用于甲狀腺過氧化物酶，該酶負責氧化碘捕獲，然后與酪氨酸分子結合，形成單碘酪氨酸和二碘酪氨酸，用于合成甲狀腺激素。一旦形成，效價逐漸升高，阻礙甲狀腺激素T4 T3的合成，最終導致自身免疫性甲狀腺素血癥。首次妊娠時抗TPOAb抗體滴度升高，隨后會增加甲狀腺激素缺乏癥的嚴重程度，并影響疾病過程的進展［15］。研究報道，左甲狀腺素鈉可以改善甲狀腺代謝紊亂［16］，孫亞玲等［17］的研究結果提示左甲狀腺素鈉治療的病人FT3、FT4高于治療前，而TSH低于治療前。舒展等［18］研究也顯示給予L-T4治療，病人血清TSH水平明顯低于正常對照組。而我們研究結果指出，采用L-T4治療，病人TSH、FT3、FT4水平均得到明顯改善，在之前的基礎上進一步關注了觀察組病人經L-T4治療后TPOAb、TGAb陽性率，這與吳智梅、羅娟［19］的研究結果一致，提示LT4治療可以改善甲狀腺代謝穩態。

本研究中，L-T4治療后病人剖宮產率、產后出血率及不良妊娠結局妊娠高血壓綜合征、低出生體質量兒、早產、羊水過少發生率與對照組等比（P>0.05），提示應用L-T4治療可有效改善妊娠伴亞臨床甲減病人妊娠結局及預后效果。雖然我們的研究沒有未接受治療的SCH女性作為對照組，但與甲狀腺功能正常的妊娠婦女相比，表明L-T4的有益作用。Blumenthal、Eastman［20］在澳大利亞進行了一項前瞻性研究，回顧了1 025名妊娠前3個月的妊娠女性，研究結果顯示，與甲狀腺功能正常的女性相比，接受L-T4治療的SCH女性沒有發現不良妊娠結局，本研究與其一致。然而，Casey等［3］在一項隨機實驗中報道，L-T4治療妊娠SCH病人在妊娠流產率、妊娠高血壓綜合征、早產或低出生體質量方面沒有差異，該研究妊娠SCH病人L-T4治療平均在妊娠17周開始，而我們的研究中，L-T4治療開始得更早。Maraka等［21］也認為，L-T4治療可降低LBW及妊娠失敗的風險，進一步支持我們的結論。多項研究也報道了L-T4對TPOAb陽性和陰性的妊娠SCH病人均有減少并發癥的風險。曾有研究報道妊娠合并亞臨床甲減病人常因為甲狀腺激素缺乏抑制了造血功能的正常使用，極易導致易貧血發生，最終影響胎兒生長發育，出現缺氧的現象，進而增加了早產、流產、死胎等不良結局的發生風險，需要盡早進行L-T4替代治療降低風險［22-23］。本研究還顯示觀察組新生兒窒息率和新生兒住院率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示采用左旋甲狀腺素片治療妊娠并發SCH，可改善妊娠結局和胎兒出生情況。左甲狀腺素鈉同病人球蛋白結合，充分供給胎兒對甲狀腺的需求，確保胎兒正常發育，一部分被代謝排出，毒副作用小，安全性高，利于改善妊娠結局，將其用于妊娠合并亞臨床甲減的治療中，不僅能保證較高的安全性，還能顯著改善病人預后。但是，為了保證藥物治療的整體效果，臨床需依據TSH監測結果及妊娠不同階段進行合理的藥物治療劑量調整，并盡可能在短期內達到目標水平。

綜上所述，妊娠合并亞甲減病人早期給予L-T4替代治療，不僅能明顯降低妊娠并發癥及合并癥的發生率，還能改善甲狀腺抗體陽性率及母嬰妊娠結局。