清靈方聯合鹽酸多奈哌齊治療卒中后認知功能障礙的臨床研究

王安安，李文娟，黃文琦，潘燕君，孫靖，孫璐

作者單位：上海市靜安區中醫醫院腦病科，上海 200072

腦卒中認知障礙（PSCI）是指在卒中這一臨床事件后6個月內出現達到一系列明顯認知損害綜合征，主要表現為記憶能力、語言能力及識別能力受損［1］。PSCI是腦卒中最常見的并發癥之一。超過50%的卒中病人會出現認知功能損害，其中7.4%~41.3%病人會發生癡呆［2］。PSCI不僅影響卒中后病人的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前現代醫學對本病主要包括對已知卒中危險因素干預及藥物、康復治療。但療效仍相對有限，有相當一部分病人向癡呆轉化。中醫對于PSCI有較早認識，且治療方法靈活機變，我們從化瘀滌痰，開竅醒腦著手，以清靈方聯合鹽酸多奈哌齊治療卒中后認知功能障礙，臨床效果滿意。

1 資料與方法

1.1 樣本量確定據文獻報道，鹽酸多哌奈齊［1］治療血管性癡呆的有效率：0.621，為對照組，經預實驗，治療組有效率0.895，通過離散響應變量（等效性/非劣性）計算公式：N=2（Zα+Z2/β）2×（Pc+Pi）/2×｛1-（Pc+Pi）/2｝/Δ2，α=0.05，β=0.1，按照臨床意義界值，Δ一般為10%，計算出總體樣本量N=68，按照20%脫落率計算，本研究需納入82例病人。

1.2 一般資料選取2019年7月至2021年7月上海市靜安區中醫醫院腦病科住院及門診收治的卒中后認知功能障礙病人82例，分別按隨機數字表法分為對照組、治療組。對照組41例：男23例，女18例；年齡范圍52~77歲，年齡（62.67±4.25）歲；文化程度：文盲8例，小學15例，初中及以上18例；病程范圍20~170 d，病程（101.4±33.6）d；合并高血壓30例，合并糖尿病25例，合并冠心病9例；治療組41例：男20例，女21例；年齡范圍53~79歲，年齡（63.16±3.98）歲；文化程度：文盲10例，小學9例，初中及以上22例；病程范圍15~168 d，病程（109.8±28.21）d；合并高血壓26例，合并糖尿病27例，合并冠心病7例；經統計學分析，兩組在性別、年齡、文化程度、病程、合并疾病方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 診斷標準

1.3.1 西醫診斷標準 腦卒中診斷標準：參照中華醫學會神經病學分會腦血管病學組《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［3］。卒中后認知功能障礙診斷標準：參照2017年中國卒中學會《卒中后認知障礙管理專家共識》［1］。

1.3.2 中醫診斷標準 參照《中國癡呆診療指南》［4］（2012年）中癡呆證候分型量表（SDSD）、2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》中提出的老年期癡呆［5］診斷標準。

1.4 納入標準①符合西醫腦卒中診斷標準及卒中后認知功能障礙診斷標準；②符合中醫診斷標準；③意識清楚，有足夠的視、聽覺分辨力接受神經心理學測試；④簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分<26分（文盲組為24分）；⑤蒙特利爾認知量表（MoCA）評分<26分；⑥年齡范圍50~80歲；⑦簽署知情同意書，自愿加入此臨床研究者。

1.5 排除標準①腦外傷、癲癇、藥物或酒精中毒、甲狀腺疾病、嚴重的心、肺、肝、腎功能不全引起的認知功能障礙；②神經系統其他疾病所致癡呆，如阿爾茨海默病或腦卒中前已有認知功能障礙表現；③腦卒中后有嚴重抑郁癥，HAM-D評分>17分；④本研究藥物過敏者；⑤在過去的30 d內曾服用過同類藥物，藥物療效難以判斷者。

1.6 方法基礎治療：兩組病例均參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010》［6］二級預防，根據病人的基礎疾病，給予相應抗血小板聚集、降脂固斑、降壓、降糖等治療，同時配合早期認知康復訓練。對照組：在常規西醫基礎治療上，參照《卒中后認知障礙管理專家共識》［1］，給予鹽酸多奈哌齊片口服［安理申，每片5 mg，衛材（中國）藥業有限公司，批號H20070181，批次20190712］，治療用量：每日1次，每次1片。療程3個月。治療組：在對照組基礎上加用清靈方治療。清靈方組方：水蛭3 g，生蒲黃（包）9 g，石菖蒲9 g，葛根6 g，通天草9 g，蒼術6 g，川芎9 g，以上中藥均為免煎顆粒劑，上海市靜安區中醫醫院中藥顆粒劑藥房提供。服用方法：將一日量的清靈方（顆粒劑）51 g，加開水至200 mL沖化溫服，分早晚兩次服用。療程3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 認知功能評價 治療前后分別采用MoCA、MMSE評價病人認知功能：其中MoCA包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等，總分范圍0~30分。MMSE包括時間定向力，地點定向力，即刻記憶，注意力及計算力，延遲記憶，語言，視空間七個方面，總分范圍0~30分。兩者評分越高代表認知功能越好。

1.7.2 神經功能缺損程度評價 參照《美國國立衛生研究院NIHSS卒中量表》進行癥狀積分。總分范圍0~42分，分數越高，表明神經功能受損程度越嚴重。

1.7.3 日常生活活動能力評估 治療前后采用日常生活活動能力（ADL）量表評估兩組日常生活能力；ADL量表包括修飾、洗澡、穿衣、轉移、上下樓梯、大小便控制、活動等，總分范圍0~100分，評分越高表示日常生活活動能力越好。

1.7.4 中醫臨床證候積分評價 治療前后采用中醫臨床證候積分量表進行中醫證候療效評價。根據其嚴重程度分別記為0分、1分、2分、2分，總積分越高說明病人癥狀越嚴重。

1.7.5 血清神經元特異性醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（HCY）水平檢測 治療前后取空腹靜脈血3 mL，離心處理后采用酶聯免疫吸附實驗對HCY水平測定；采用電化學發光免疫測定試劑測定血清NSE水平。

1.7.6 比較兩組治療期間的不良反應情況 胃腸道反應、皮疹、頭暈乏力等及治療前后病人安全性指標：血常規、尿常規、糞常規等的評估。

1.8 療效評定標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］，采用尼莫地平方法評分：計算公式為：（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：癥狀或體征消失或基本消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀或體征改善明顯，70%≤積分減少<95%；有效：癥狀或體征有好轉，30%≤積分減少<70%；無效：癥狀或體征無明顯改善，積分減少<30%。總有效率%=（治愈+顯效+有效）/病人例數×100%。

1.9 統計學方法采用統計軟件SPSS 20.0進行數據分析。計數資料先進行正態分布檢驗，符合正態分布的用±s表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用例（%）表示。計數資料組間比較采用χ2檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組卒中及認知功能相關量表評分比較治療前，兩組MoCA積分、MMSE積分、ADL積分、NI?HSS積分組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組MMSE、MoCA、ADL積分均顯著升高，NI?HSS積分均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組在MMSE、MoCA、ADL、NIHSS積分改善方面優于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組卒中后認知功能障礙82例卒中及認知功能相關量表評分比較/（分，±s）

表1 兩組卒中后認知功能障礙82例卒中及認知功能相關量表評分比較/（分，±s）

注：MoCA量表為蒙特利爾認知評估量表，MMSE量表為簡單精神狀態檢查量表，ADL量表為日常生活活動能力評估量表，NIHSS量表為美國國立衛生研究院卒中量表。

組別對照組治療前治療后t，P值治療組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數41 41 MoCA量表15.48±3.01 17.56±2.59 8.92，<0.001 15.96±3.41 21.57±3.28 13.47，<0.001 0.72，0.475 5.32，<0.001 MMSE量表16.53±3.94 18.31±3.91 10.51，<0.001 16.78±5.53 23.27±4.34 9.60，<0.001 0.35，0.731 4.77，<0.001 ADL量表41.22±8.28 54.91±8.47 8.72，<0.001 40.51±8.34 66.13±8.09 9.13，<0.001 0.56，0.578 2.46，0.020 NIHSS量表15.78±5.01 10.23±4.96 7.65，<0.001 14.33±4.73 6.59±3.88 11.01，<0.001 0.56，0.583 2.85，0.014

2.2 兩組臨床療效比較治療組總有效率90.24%（37/41）高于對照組總有效率73.17%（30/41），差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組卒中后認知功能障礙82例臨床療效比較/例（%）

2.3 兩組血清學指標HCY、NSE比較治療前，兩組HCY、NSE比較組間差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組病人NSE、HCY水平均明顯下降，且治療組相較于對照組更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組卒中后認知功能障礙82例血清HCY、NSE比較/±s

表3 兩組卒中后認知功能障礙82例血清HCY、NSE比較/±s

注：HCY為同型半胱氨酸，NSE為神經元特異性烯醇化酶。

組別對照組治療前治療后t，P值治療組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數41 41 HCY/（μmol/L）16.95±3.46 13.42±2.91 3.22，<0.001 16.96±4.01 8.87±3.36 14.22，<0.001 0.40，0.816 3.72，0.022 NSE/（μg/L）21.71±4.95 16.19±3.48 4.63，<0.001 21.81±5.01 13.52±4.57 7.36，<0.001 0.27，0.789 2.01，0.046

2.4 兩組不良反應比較對照組出現1例惡心嘔吐者，1例頭暈乏力者，總不良反應率為4.88%（2/41）；治療組出現2例惡心嘔吐者，1例皮疹者，總不良反應率為7.32%（3/41）。兩組總不良反應率相比，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組卒中后認知功能障礙82例不良反應率比較/例（%）

3 討論

腦卒中是神經內科的常見疾病，并已成為嚴重危害人類健康的公共衛生課題，具有高發病率、高致殘率特點，且有不斷年輕化發展趨勢［7］。隨著現代醫學發展，腦卒中的存活率有所提升，但卒中后遺癥仍是亟待解決的問題，其中認知障礙較為常見。因此早期給予及時有效的治療對于改善卒中后認知障礙的預后具有積極的臨床意義［8］。

鹽酸多奈哌齊［9］是目前治療卒中后認知功能障礙的一線藥物。其能通過擬膽堿機制，提高中樞神經系統，特別是大腦皮質和基底節神經突觸中乙酰膽堿的濃度，從而改善認知功能。對調節注意力、工作記憶、意識方面有關鍵作用［10］。但其臨床應用中，有腹瀉、嘔吐、乏力、肌肉痙攣、失眠等不良反應發生，且尚無明確證據顯示其可阻斷和逆轉卒中后認知功能障礙進展。

近年來，由于中醫理論不斷完善，使中西醫結合方案在該病治療中得到應用。中醫將PSCI歸屬于“善忘”“癡證”“愚癡”“呆病”等范疇，以神呆思鈍為主要表現。我們認為痰瘀阻于脈絡，蒙蔽腦竅，清靈之府因不能與臟氣相接，腦失其養而致本病發生。“痰不化則竅不開，瘀不除則神明不能自主”，其中痰濁、瘀血既是病理產物，又是致病因素，兩者常同時為患。在前期研究清腦方［11-14］治療急性期、恢復期腦卒中有一定臨床療效的基礎上，同時結合卒中后認知障礙的發病特點，從“腦髓純者靈，雜者鈍”病機出發，以化瘀滌痰，開竅醒腦作為本病主要治法，在清腦方基礎上加減，化裁而成清靈方。清靈方由水蛭、通天草、石菖蒲、蒲黃、葛根、蒼術、川芎組成。其中，水蛭入血分長于逐瘀，性遲緩不傷正，以祛沉痼瘀積，為君藥；蒼術健脾化濕，顧護脾胃，已絕生痰之源，石菖蒲功可化脾濁，芳香寧神，川芎、生蒲黃長于活血化瘀，能剔除腦內新久瘀血，瘀化絡通為臣藥；葛根、通天草輕清上逸，引藥入腦，為佐使藥；七者相合，痰瘀同治。

NSE是神經元和神經內分泌所特有的一種酸性蛋白酶，可特異性反應神經元受損情況［15］。有研究顯示NSE水平與癡呆嚴重程度呈正相關［16-17］。HCY屬于非必需氨基酸，不僅可以通過直接或者間接因素損害血管內皮和凝血系統，也可能通過其神經毒性作用直接導致PSCI［18］。有研究發現PSCI認知功能的受損與病人血漿HCY水平呈明顯正相關［19-20］。本研究結果顯示治療組、對照組均可降低有助于降低血清中NSE、HCY含量，但聯合用藥效果優于單用鹽酸多奈哌齊片（P<0.05），說明清靈方聯合鹽酸多奈哌齊，中西醫結合治療，對促進病人受損神經、血管內皮的修復，減輕神經毒性有一定療效。

MMSE量表是癡呆篩查的首選量表，簡單易行，對癡呆敏感、特異性高，但缺乏執行功能評估，對輕度認知功能損害不敏感［21］。MoCA量表識別早期輕度認知功能減退敏感性、特異性較高，但對文盲和低教育者適用差，對癡呆病因診斷方面作用有限［22］。臨床常將MMSE量表和MoCA量表的相互參合使用，更全面地為早期PSCI干預和治療提供參考而NIHSS量表及ADL量表廣泛運用于卒中后臨床療效評定中，在一定程度上可客觀反映神經功能缺損情況，評定日常生活活動能力［23-24］。本研究結果顯示，治療組治療后MoCA、MMSE、ADL、NIHSS評分改善均優于對照組（P<0.05），說明了清靈方聯合鹽酸多奈哌齊治療能顯著改善病人認知功能、神經功能缺損情況，提高日常生活活動能力。此外兩組病人的不良反應發生率不存在明顯差異，也在一定程度上說明清靈方聯合鹽酸多奈哌齊治療具有一定安全性。

綜上所述，清靈方聯合鹽酸多奈哌齊治療卒中后認知功能障礙，可明顯增強療效，改善病人神經功能和認知功能，提高生活質量，降低NSE、HCY水平，具有一定的臨床應用價值。但本研究還存在一定的局限性，病人家庭環境、生活習慣及日常康復鍛煉程度無法控制和完全統一，影響療效判定；本研究僅進行3個月的隨訪評估，既往研究表明腦卒中認知功能隨時間波動［25］，基于此的長期隨訪研究是必要的；此外，本研究樣本量偏小，研究結果有偏倚可能。故還需進行更大樣本量，更長隨訪時間的臨床試驗以明確結論。