三仁湯聯合常規療法對糖尿病周圍神經病變的臨床療效及血清胰島素樣生長因子-1、腫瘤壞死因子-α水平的影響

鄒冬吟，張喜民，范英，魏華，范冠杰

作者單位：1廣東省中醫院，a內分泌科，b慢病管理中心，廣東 廣州 510120；2廣州民航職業技術學院藥劑科，廣東 廣州 510403；

糖尿病周圍神經病變（DPN）發生率高，是糖尿病最常見的慢性并發癥，病因病機復雜，起病隱匿，病程持久，難以治愈［1］。西醫治療強調綜合療法，常聯用降糖藥物、血管擴張藥物、神經營養等，但療效欠佳，此外多種藥物并用，易出現安全性問題［2］。因此，有必要尋求兼具有效性、安全性的治療策略。研究表明，中醫治療強調辨證論治、整體施治，且在治療DPN方面經驗豐富，能獲佳效。三仁湯源自《溫病條辨·上焦·濕溫》，能宣暢氣機、清利濕熱［3］。已有研究運用三仁湯治療糖尿病及其并發癥，均收獲良效［4-5］。本研究以三仁湯聯合常規治療DPN，重點探究其療效及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 樣本量評估以PASS 15.0進行本研究中樣本量估算：取α=0.1（μ0.05=1.644 9），把握度=0.9（μ0.10=1.281 6），再依據文獻與前期工作基礎，取對照組有效率60%，研究組有效率90%，根據計算公式n=［2×（μα+μβ）2×P×（1-P）］/δ2計算樣本量，最終得n=35.69。實際每組納入38例。

1.2 一般資料從2018年6月至2020年12月廣東省中醫院收治的DPN病人中選取76例，按隨機數字表法分成兩組，對照組：38例，男22例、女16例，年齡范圍45~74歲，年齡（55.64±4.83）歲，病程范圍2~11年，病程（6.57±2.04）年；研究組：38例，男20例、女18例，年齡范圍46~75歲，年齡（55.19±4.57）歲，病程范圍2~10年，病程（6.21±1.87）年。兩組年齡、性別比例、病程資料的比較，差異無統計學意義（P>0.05）。病人或其近親屬對手術知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 納入標準與排除標準納入標準：①符合DPN診斷標準［6-8］，中醫辨證分型屬于“濕熱阻絡證”，主癥見四肢麻木，困倦無力，四肢灼熱且有疼痛感受，脘腹滿悶不舒，次癥見口膩較重，心中煩熱，口中發苦，面部色黯，大便黏滯，小便色深、色黃，舌脈象見舌紅，苔黃膩，脈滑數；②年齡>18歲；③認知正常，溝通正常；④本研究已通過倫理審查；⑤病人/家屬已簽署《知情同意書》。排除標準：①不具備自理能力；②重要臟器功能不全；其他因素導致周圍神經病變；④患有惡性腫瘤，或存在肢體殘疾；⑤經證實存在本研究涉及藥物（比如三仁湯）用藥禁忌。

1.4 方法對照組：予常規治療。參照《糖尿病周圍神經病變——門診處理國際指南》［6］、《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］，常規治療主要針對病因治療，具體包括：①健康知識宣教，強化運動、飲食等指導；②血糖控制：降糖治療，在不影響研究結果情況下，遵醫囑繼續原有血糖控制方案；③神經修復：口服甲鈷胺片，每次0.5 mg，3次/天。研究組：予三仁湯聯合常規治療。常規治療同對照組，三仁湯組方：薏苡仁、滑石各30 g，白豆蔻、法夏各15 g，杏仁、厚樸各10 g，通草、淡竹葉各5 g。癥見精神不佳、疲勞困倦、四肢無力，建議酌情增加牛大力、黃芪、白術、山藥等藥物；癥見口干咽燥、小便頻繁，建議酌情增加太子參、麥冬、玄參、生地等藥物。用法用量：中藥制劑由該院中藥房負責煎熬、包裝成袋，病人遵照醫囑服用即可，每袋100 mL，每日早、晚各1袋，餐后0.5 h溫服。兩組療程：均4周。

1.5 觀察指標（1）療效比較。擬定療效判定標準［8］，①顯效：DPN有關癥狀基本消失，肌電圖查結果顯示神經傳導速度已復常；②有效：DPN有關癥狀較治療前明顯減輕，肌電圖查結果顯示神經傳導速度較治療前改善，增加<5 m/s；③無效：DPN有關癥狀較治療前無任何改善或程度加重，肌電圖查結果顯示神經傳導速度較治療前無任何改變。計算總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）中醫癥候積分比較。治療前后按下述計分方法進行評估，主癥評分標準為0分（無）、2分（輕）、4分（中）、6分（重），次癥評分標準為0分（無）、1分（輕）、2分（中）、3分（重），中醫癥候積分=主癥評分+次癥評分。（3）血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平比較。治療前、后均檢測1次血清IGF-1、TNF-α水平，檢測方法分別是酶聯免疫吸附法、放射免疫吸附法。（4）空腹血糖、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）比較。（5）神經傳導速度比較。治療前、后用肌電儀（Reporter型，意大利ESAOTE公司）檢測腓總神經、脛后神經、正中神經的神經傳導速度，包括運動神經傳導速度（MNCV）與感覺神經傳導速度（SNCV）。

1.6 統計學方法數據分析使用SPSS 23.0。樣本量估算采用PASS 15.0。計量資料有血清IGF-1、TNF-α水平等，用±s表示，行獨立樣本t檢驗（對照組比研究組）或配對樣本t檢驗（治療前比治療后）；計數資料有臨床療效等，用例（%）表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組臨床療效研究組總有效率高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例臨床療效比較/例（%）

2.2 比較兩組中醫癥候積分、血清IGF-1、TNF-α水平治療前，兩組中醫癥候積分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫癥候積分均低于治療前（P<0.05），且研究組中醫癥候積分均低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組血清IGF-1、TNF-α水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清IGF-1水平均高于治療前（P<0.05），血清TNF-α水平均低于治療前（P<0.05），且研究組血清IGF-1水平高于對照組（P<0.05），血清TNF-α水平低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例中醫癥候積分、血清IGF-1、TNF-α水平比較/±s

表2 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例中醫癥候積分、血清IGF-1、TNF-α水平比較/±s

注：IGF-1為血清胰島素樣生長因子-1，TNF-α為腫瘤壞死因子-α。

組別對照組治療前治療后t，P值研究組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數38 38中醫癥候積分/分24.78±2.59 20.45±4.11 6.71，<0.001 23.93±2.62 16.22±3.48 23.07，<0.001 1.42，0.159 4.84，<0.001 IGF-1/（μg/L）153.35±13.42 165.69±10.86 5.56，<0.001 155.54±14.17 182.85±8.49 15.90，<0.001 0.69，0.491 7.67，<0.001 TNF-α/（μg/L）3.92±0.38 3.58±0.27 17.47，<0.001 3.87±0.44 3.14±0.35 5.06，<0.001 0.53，0.598 6.14，<0.001

2.3 比較兩組空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMAIR治療前，兩組空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMAIR比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于治療前（P<0.05），且 研 究 組 空 腹 血 糖、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMA-IR比較/±s

表3 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMA-IR比較/±s

注：2hPG為餐后2h血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，HOMA-IR為胰島素抵抗指數。

組別對照組治療前治療后t，P值研究組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數38 38空腹血糖/（mmol/L）9.06±0.27 7.14±0.23 26.90，<0.001 8.98±0.24 6.02±0.15 45.62，<0.001 1.37，0.176 25.14，<0.001 2hPG/（mmol/L）11.95±0.38 9.34±0.32 22.35，<0.001 12.07±0.42 7.63±0.19 91.23，<0.001 1.31，0.196 28.33，<0.001 HbA1c/%8.45±0.18 7.02±0.23 22.60，<0.001 8.51±0.15 5.99±0.14 51.78，<0.001 1.58，0.119 23.58，<0.001 HOMA-IR 8.57±2.68 6.46±1.87 2.87，0.007 8.73±2.59 5.53±1.62 5.32，<0.001 0.27，0.792 2.32，0.023

2.4 比較兩組神經傳導速度治療前，兩組腓總神經、脛后神經、正中神經的神經傳導速度比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，研究組腓總神經、脛后神經、正中神經的神經傳導速度均高于治療前（P<0.05），且均高于對照組（P<0.05）。具體數據及組間組內詳細比較參見表4。

表4 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例神經傳導速度比較/（m/s，±s）

表4 糖尿病周圍神經病變（DPN）76例神經傳導速度比較/（m/s，±s）

注：MNCV為運動神經傳導速度，SNCV為感覺神經傳導速度。

組別對照組治療前治療后t，P值研究組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數38 38腓總神經MNCV 41.24±4.11 42.65±4.24 1.41，0.168 40.98±3.83 45.64±3.45 3.60，0.001 0.29，0.776 3.37，0.001 SNCV 37.17±4.09 38.36±3.98 1.22，0.230 36.85±3.72 40.93±3.57 18.63，<0.001 0.36，0.722 2.96，0.004脛后神經MNCV 39.84±3.42 40.83±4.11 0.91，0.370 39.37±3.76 44.56±3.48 11.43，<0.001 0.57，0.570 4.27，<0.001 SNCV 37.26±3.47 38.15±4.02 0.69，0.496 36.75±4.18 40.64±3.62 5.94，<0.001 0.58，0.564 2.84，0.006正中神經MNCV 46.56±4.32 48.08±3.23 1.69，0.100 45.83±3.68 50.64±3.09 4.56，<0.001 0.79，0.430 3.53，0.001 SNCV 44.56±2.42 45.17±2.24 1.14，0.264 44.75±2.38 48.83±2.15 6.02，<0.001 0.35，0.731 7.27，<0.001

3 討論

祖國醫學中并無“DPN”此病名，根據病人臨床表現可歸為“痹癥”“血痹”“消渴”等范疇［9-10］。消渴日久，久病失治，耗津傷陰，氣虛血滯，痹阻經絡，筋脈失養，發為本病。文獻記載［11］：“所云初病在經……久痛入絡……以經主氣，絡主血……循行之脈自痹”（出自《臨證指南醫案·胃脘痛》），可見DPN病位在經絡、肌肉，且與氣血不暢、臟腑虧虛有關。三仁湯源自《溫病條辨·上焦·濕溫》，能宣暢氣機、清利濕熱［3］。方中薏苡仁健脾清熱、除風勝濕，利下焦；白豆蔻功專健脾、除寒化濕，通中焦；杏仁潤肺降氣、散風除寒，清上焦，以上三味中藥共為君藥，三焦并調。法夏、厚樸配伍，能行氣化濕、和胃除痞，共為臣藥。滑石清熱滲濕，通草清熱通氣，淡竹葉清熱瀉火，共為佐藥。諸藥合用，能通利三焦，祛濕化濁，氣機調暢，散諸表邪，邪祛正復，故諸癥皆消［12-13］。現代藥理研究表明，薏苡仁富含薏苡多糖、α-單油酸甘油酯等成分，能起到免疫調節、降低血糖等作用［14］。白豆蔻能抑菌、興奮腸管蠕動等［15］。苦杏仁所含的苦杏仁苷、蛋白質等成分，能起到降糖、調脂等作用［16］。多種藥物并用易出現安全性問題。傳統醫學在疾病治療方面強調辨證論治、整體施治，遣方用藥靈活自如，并且每味中藥劑量經反復斟酌，較少出現安全性問題。而在本研究中，根據DPN病因病機分析，選用三仁湯，病機契合，辨證準確，方證相合，往往均能取得良效。猜測三仁湯治療濕熱阻絡證DPN的作用機制在于：三仁湯組方中各味中藥均具備不同藥理作用，比如糾正糖脂代謝紊亂、修復神經損傷等，因此，三仁湯能產生多靶點、多途徑、多層次整體調節效應，故療效肯定。梅青青、呂文亮［17］研究表明，三仁湯常用于治療濕溫初起、濕重于熱的多種疾病，療效卓著。季旭明等［18］研究表明，三仁湯能抑制濕熱證病毒性肺炎小鼠模型的炎性反應，且能抑制病毒核酸mRNA表達，適用于治療濕熱證型病毒性肺炎。以上研究均顯示，三仁湯用于治療濕熱型疾病療效頗佳。本研究觀點與以上研究一致。文獻報道，DPN發病機制較復雜，迄

本研究結果顯示：研究組給予三仁湯聯合常規治療，總有效率89.47%高于僅行常規治療的對照組71.05%。另外，治療后研究組中醫癥候積分均低于對照組。以上結果說明，在常規治療基礎上加用三仁湯進行治療，臨床療效顯著，顯示出三仁湯在治療DPN方面具有確切的應用價值。DPN的常規治療包括降糖、營養神經等，但療效欠佳，不僅如此，今未完全闡明，包括代謝紊亂、炎癥反應等，非單一因素作用結果［19-20］。TNF-α是常見促炎因子，能夠由巨噬細胞、T細胞等多種細胞分泌，其血清表達水平高低除了能體現炎癥反應程度外，還能輔助性判斷DPN輕重及療效［21］。IGF-1是一種多肽，其結構與胰島素十分相似，能起到多樣化作用，例如促進細胞內葡萄糖轉運、神經元修復等［22］。與健康正常人群相比，DPN病人血清IGF-1、TNF-α水平均發生改變。因此，依據DPN病人血清IGF-1、TNF-α水平能輔助性判斷病情輕重程度及療效。本研究中，治療后研究組血清IGF-1水平高于對照組，血清TNFα水平低于對照組。根據此項結果可以得知，三仁湯聯合常規治療DPN，能調節血清IGF-1、TNF-α水平。猜測調節血清IGF-1、TNF-α水平或許是三仁湯治療濕熱阻絡證DPN的作用機理，升高血清IGF-1水平能促進神經再生，降低血清TNF-α水平能減輕炎癥反應。在降糖、控糖方面，給予三仁湯聯合常規治療的研究組空腹血糖、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于僅行常規治療的對照組。提示，在常規治療基礎上加用三仁湯進行治療，更有助于DPN病人降糖、控糖，同時能改善胰島素抵抗。推測可能與三仁湯中薏苡仁、苦杏仁等能調節糖脂水平有關。徐梓輝等［23］研究表明，薏苡仁多糖對實驗性2型糖尿病大鼠表現出降糖作用，能夠顯著改善胰島素抵抗。而研究組腓總神經MNCV、腓總神經SNCV、脛后神經MNCV、脛后神經SNCV、正中神經MNCV、正中神經SNCV均高于對照組。表明，三仁湯聯合常規治療DPN，能促進神經傳導速度得以明顯提高。分析原因可能是由于，三仁湯聯合常規治療能減輕DPN病人神經元損傷，恢復神經功能。

綜上所述，三仁湯聯合常規治療DPN具有顯著的臨床療效，能減輕病人中醫臨床癥狀，調節血清IGF-1、TNF-α水平，改善糖代謝與胰島素抵抗，提高神經傳導速度。本研究存在觀察周期短、DPN病例數量少、未進行長期隨訪等不足，此外因中藥方劑起效較緩，本研究未考慮用藥周期對療效的影響，在今后的研究中可就以上不足進行改進，比如增加DPN病例數量、評價遠期療效等，以期為三仁湯聯合常規治療DPN提供更加有力的理論依據。