中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征療效評價：一項薈萃分析

秦百君，陳月橋，彭曉鵬，劉琨榮，楊昕，趙權，卜獻忠，黃子彥，陳國忠

作者單位：1廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃科，廣西 南寧 530023；3新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院脾胃科，河南 新鄉(xiāng) 453000；4防城港市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，廣西 防城港 538021

腹腔間隔室綜合征（ACS）是重癥急性胰腺炎（SAP）后期最常見并發(fā)癥，死亡率可高達36%~50%［1-2］。目前治療方式包括胃腸減壓、液體復蘇、腹腔灌洗、抗感染等。研究表明，中藥可增加腸道蠕動、減少水分吸收，抑制腸道菌群移位、加強內毒素吸收，維護胃腸屏障功能，可通過口服、注胃、灌腸、鼻飼、輸液、外敷等多途徑與西藥聯(lián)用，從而協(xié)同發(fā)揮治療作用［3］。目前有關于中藥治療SAP的系統(tǒng)評價設計較為籠統(tǒng)，對中藥干預SAP兩個死亡高峰所處時間（早期、后期）的準確結局，并未進行分階段詳細分析和闡釋。ACS多發(fā)生在SAP后期，可迅速發(fā)展為多臟器功能衰竭，面臨危急時刻，中藥是否也能產生積極作用？或療效僅限于減輕腹內壓，或者僅僅是安慰劑治療，甚至會加重病情？筆者希望通過薈萃分析找到中藥干預SAP并發(fā)ACS臨床療效的循證依據(jù)，本研究基于系統(tǒng)評價報告標準PRISMA聲明［4］進行規(guī)范研究和綜述。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準納入標準：按照PICOS原則描述如下。①納入研究原始文獻的受試對象為SAP并發(fā)ACS病人，診斷標準參考世界腹腔間隔室綜合征協(xié)會（WSACS）診療指南（2007版）、SAP診治指南（2007版）等［5-7］；②聯(lián)用中藥組干預措施為西醫(yī)基礎治療，并聯(lián)用中藥治療，包含中藥復方、中藥注射液、中成藥，針灸推拿等非藥物療法除外；③對照組干預措施為西醫(yī)基礎治療，予禁食禁飲，腸內營養(yǎng)，腸道減壓，機械通氣，抗感染、補液、維持電解質平衡、使用制酸劑、持續(xù)胰周血管藥物輸注、腹腔穿刺引流等對癥處理；④研究結局指標包含關鍵指標和次要指標，詳見下文“1.5”；⑤研究類型為臨床隨機對照試驗。排除標準：以下任何一種情況存在，均需要排除。①因腫瘤等其他嚴重疾病引起的SAP并發(fā)ACS病人；②基礎研究、動物實驗等研究對象不符；針刺、灸法等干預方式不符；③療效評定指標不明確、不規(guī)范；④個案報告、臨床研究protocol等研究文獻類型不符；⑤原始研究數(shù)據(jù)缺失；⑥重復文獻。

1.2 文獻收集

1.2.1 信息來源 檢索中國知網、萬方、維普、Sinomed、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，并在廣西中醫(yī)藥大學圖書館手動檢索紙質文獻，時間為建庫至2020年12月1日。

1.2.2 檢索策略 根據(jù)“主題詞+自由詞”進行網絡檢索，中文檢索詞重癥急性胰腺炎、急性胰腺炎、腹腔間隔室綜合征、腹腔高壓及重癥感染、隨機對照試驗、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥等；英文檢索詞包括Severe acute pancre?atitis，Acute Pancreatitis Necrotising，Abdominal com?partment syndrome，Intra-Abdominal Hypertensions，Chinese medicine，Randomized controlled trial等。

1.3 文獻篩選ENDNOTE X9管理文獻，初次篩選題目及摘要，二次篩選根據(jù)全文內容決定。若有信息不清者，聯(lián)系原作者獲取。

1.4 資料提取由兩位研究員經培訓后獨立進行，建立Excel表、數(shù)據(jù)提取、交叉核對，若意見分歧，則由第三人決定。

1.5 觀察指標基線資料含作者、年限、療程、樣本量、年齡、干預措施等；結局指標含臨床療效、腹腔內壓、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHEⅡ）評分、住院時間、TNF-α、氧合指數(shù)等17項指標。關鍵結局指標為臨床療效和死亡情況，參考標準為《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］，余指標為次要結局。

1.6 統(tǒng)計學方法Stata 16.0統(tǒng)計分析并繪圖。選擇為OR（比值比）和SMD（標準化均數(shù)差）作為定性與定量資料的效應指標，并計算95%置信區(qū)間（95%CI）。納入研究異質性由cochranQ檢驗進行分析（α=0.10），當I2<50%，采用固定效應模型；反之，隨機效應模型合并效應量并尋找異質性來源。為減少“Ⅰ類錯誤”發(fā)生［9］，TSA 0.9.5.10 beta軟件對相關結局進行試驗序貫分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.7 方法學質量和報告偏倚評價利用Cochrane風險偏倚評估工具借助Revman5.3軟件風險偏倚評價。漏斗圖、輪廓增強型漏斗圖評估原始文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索到565篇文獻，按照PRIS?MA文獻篩選流程，最終納入17篇文獻，見圖1。

圖1 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征的文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征共納入17篇研究文獻［10-26］，發(fā)表時間從2008—2020年，英文文獻2篇，中文文獻15篇，受試者共1 033例，聯(lián)用中藥組525例，對照組508例。各項研究均明確病種屬于重癥急性胰腺炎并發(fā)腹腔間隔室綜合征。各項研究療程從48 h至14 d不等，均未進行隨訪研究?；拘畔⒃斠姳?。

表1 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征療效評價納入研究基本特征

2.3 中藥干預途徑17項研究采用了不同的中藥干預途徑，主要干預方式包括：中藥口服、中藥灌腸、中藥穴位注射、中藥膏劑穴位貼敷、中藥鼻飼、中藥注射液靜脈注射等。其中，郝燕民［24］予ACS病人中藥口服、灌腸、穴位注射三種給藥方式，章琳等［10］予ACS病人中藥復方口服及穴位貼敷兩種不同給藥方式，Zhang等［12］11項研究予ACS病人一種給藥途徑（中藥口服、鼻飼、外敷等）。見表2。

表2 中藥不同干預途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征

2.4 文獻質量評價17項研究［10-26］均提及隨機分配，兩項研究［11-12］整體表現(xiàn)較為理想，其余研究在受試者和研究者盲法、測量盲法、結局數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告等方面質量不佳，整體文獻整體質量不高。

2.5 薈萃分析結果

2.5.1 臨床療效 共9項研究［10，13，15，19，21-25］報道了臨床療效，聯(lián)用中藥組共296例，對照組297例。合并效應量后，OR=1.34，95%CI為（0.89，1.79），各研究間無異質性。與單純基礎治療相比，中藥聯(lián)用基礎治療對SAP并發(fā)ACS的臨床療效差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見圖2。對中藥不同干預途徑、結合年份對臨床療效結局行累積Meta分析，顯示中藥聯(lián)用西藥治療本病臨床療效的研究可追溯至2009年，后續(xù)研究加入均表現(xiàn)為95%CI長度的縮窄，總體治療效應值的精確性逐步增加，見圖3。

圖2 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征臨床療效森林圖

圖3 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征臨床療效-年份累積森林圖

2.5.2 腹內壓 共11項研究［11-12，14-15，17-20，24-26］報道了腹內壓，聯(lián)用中藥組共309例，對照組292例。合并效應量后，SMD為-0.63，95%CI為（-0.83，-0.43），異質性為28.88%。西藥聯(lián)用中藥改善SAP并發(fā)ACS的腹內壓優(yōu)于單純西藥基礎治療（P<0.01）。見圖4。按年份對腹內壓進行累計Meta分析，結果顯示中藥聯(lián)用西醫(yī)基礎治療可改善本結局的研究可追溯至2008年，后續(xù)研究加入均表現(xiàn)為95%CI長度的縮窄，總體治療效應值的精確性逐步增加，見圖5。

圖4 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征腹內壓森林圖

圖5 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻報告的腹內壓-年份累積森林圖

2.5.3 APACHEⅡ評分 共7項研究［10-12，16-19］報道了該評分，聯(lián)用中藥組共211例，對照組196例。合并SMD為-0.65，95%CI為（-0.87，-0.43），I2為18.45%。中藥聯(lián)用基礎治療改善SAP并發(fā)ACS的APACHEⅡ評分優(yōu)于單純西藥基礎治療（P<0.01）。見圖6。

圖6 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻報告病例的急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHEⅡ）評分森林圖

2.5.4 排便恢復時間 共5項研究［14-16，20，22］報道了本結局，聯(lián)用中藥組共116例，對照組105例。合并效應量后，SMD為-0.92，I2值為71.36%；敏感性分析，去除朱際富等［22］后，調整隨機效應模型，合并SMD為-0.68，95%CI為（-1.14，-0.22），I2值為43.69%。中藥聯(lián)用基礎治療改善SAP并發(fā)ACS在縮短排便恢復時間上優(yōu)于單純西藥基礎治療（P<0.01）。見圖7。

圖7 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻報告病例的排便恢復時間森林圖

2.5.5 氧合指數(shù) 共4項研究［11，14-15，20］報道了本結局，聯(lián)用中藥組共67例，對照組60例。合并效應量后，SMD為1.28，95%CI為（0.79，1.77），I2為37.66%。中藥聯(lián)用基礎治療改善SAP并發(fā)ACS的氧合指數(shù)不優(yōu)于單純基礎治療。見圖8。

圖8 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻報告病例的氧合指數(shù)森林圖

2.5.6 死亡情況 共4項研究［11-12，16-17］報道了受試者死亡情況，聯(lián)用中藥組共97例，對照組79例。合并效應量后，OR值為-1.04，95%CI為（-1.91，-0.16），各研究間無異質性，P=0.02，見圖9?？紤]到本結局指標關鍵，各研究納入受試者病情輕重情況不一致，樣本量太小，文獻報告質量不高等方面情況，需慎重看待本結局指標的中醫(yī)藥干預效果。

圖9 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻報告病例的死亡情況森林圖

2.5.7 其他指標 研究數(shù)目少、樣本量小、無統(tǒng)計學意義、異質性過大（經敏感性分析無法找到異質性）的結局指標，見表3。

表3 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征療效評價其他結局指標

3 討論

SAP是常見危重癥，伴有臟器功能障礙、腹腔重癥感染，可并發(fā)ACS，與胰酶激活、大量炎癥介質釋放、內毒素產生、腸道菌群移位等病理機制相關。中醫(yī)藥作為我國原生醫(yī)學，協(xié)同西醫(yī)治療本病臨床療效滿意。中醫(yī)認為本病屬“胰癉”“腹痛”病等，病機涵蓋“濕、熱、毒、瘀”，需除濕、清熱、解毒、化瘀、養(yǎng)陰等治療方法一應用之，有中醫(yī)專家結合本病病機將治療大法歸納為“清熱解毒化濕，化瘀攻下通里”［27］，以達到《醫(yī)宗必讀》的“通則不痛”的驅邪原理。針對本病中醫(yī)治療方式多樣，針刺促進腸道肌肉神經活動可改善SAP麻痹性腸梗阻，中藥則可經鼻飼管空腸給藥、灌胃、輸液、胰腺局部供血動脈持續(xù)灌注、管狀腹帶外敷等不同途徑干預本病，可抑制炎性因子過度釋放，提高抗炎因子水平，遏制瀑布樣級聯(lián)效應，減輕炎癥反應，維護腸黏膜屏障功能，防止腸道內細菌及內毒素的移位，從而改善病情［28-29］。

3.1結果分析本研究系統(tǒng)評價中醫(yī)藥干預SAP并發(fā)ACS的臨床常見指標。顯示中藥聯(lián)用基礎治療在改善病人的腹內壓、APACHEⅡ評分、排便恢復時間優(yōu)于單純基礎治療，說明中醫(yī)藥在改善本病的腸道相關癥狀是確有療效的；其中，文獻查閱認為中醫(yī)藥改善消化疾病腹內壓癥狀切實可行，這也與潘紅芳等［30］開展的中醫(yī)藥臨床隨機試驗結果相符合；臨床療效、氧合指數(shù)較西醫(yī)基礎治療沒有優(yōu)勢，但考慮到樣本量和不同試驗異質性問題，需更多研究進行總結；而病人死亡情況這一項關鍵指標考慮到各研究受試者特征、干預時機、干預強度、樣本量等不同，采樣誤差和真實值變異對研究的影響，暫不能說明聯(lián)用中藥后可以降低ACS的死亡率。

3.2 局限與不足（1）原始RCT質量不高。結合Cochrane風險偏倚評估工具，文獻偏倚嚴重，受試者與研究者盲法、分配隱藏、測量盲法等未描述，結局數(shù)據(jù)不完整，存在選擇性報告。（2）小樣本研究。關鍵指標死亡情況以及CRP、IL-8、乳酸、中心靜脈氧飽和度、pH值、腸鳴音恢復時間、腹脹恢復時間、住院時間、胰腺假性囊腫等結局受限于原始研究較少、樣本量太小、異質性高等問題，結局可靠性低，需進行大量非劣效性隨機對照試驗以明確實際獲益。（3）中藥干預途徑未進行亞組分析。如口服、灌胃、灌腸、外敷、輸液等不同治療方式之間有無差別，受限于本病臨床研究數(shù)目不充足，因此無法進行亞組分析。研究人員需統(tǒng)一評價指標、針對不同給藥途徑、不同劑量的中醫(yī)藥干預方式進行分門別類的臨床研究。（4）本研究可能存在一定主觀性。風險偏倚評估由人工完成可能有主觀偏倚，今后可采用RobotReviewer、pythonmeta等臨床證據(jù)自動化工具緊跟“智能循證醫(yī)學”前沿發(fā)展步伐［31］。（5）本研究檢索范圍較廣，在多個數(shù)據(jù)庫進行檢索，可能存在漏檢情況。在今后一段時間內，需結合循證指南及系統(tǒng)評價PROSPERO注冊網站進行規(guī)范化更新系統(tǒng)評價再評價的研究。

3.3 研究啟示中醫(yī)藥臨床研究方法學質量和報告規(guī)范堪憂，建議研究者按中醫(yī)藥循證指南CON?SORT—TCM［32］進行規(guī)范設計和報告。

4 結論

本研究對中醫(yī)藥干預SAP并發(fā)ACS進行系統(tǒng)評價，降低腹內壓、減少APACHEⅡ評分、縮短排便恢復時間聯(lián)用中藥優(yōu)于西醫(yī)基礎治療，但文獻質量不高、研究數(shù)量不足，研究者需提高報告質量、進行更多高質量的RCT研究，以便對上述結果進一步驗證。根據(jù)本研究內容，建議今后中醫(yī)藥研究者可從上述SAP并發(fā)ACS的重要結局指標如住院時長、臟器衰竭及本病臨床重要指標血尿淀粉酶、脂肪酶、影像學改良Marshall評分等進一步分門別類研究。本研究為中醫(yī)藥多途徑干預SAP并發(fā)ACS病人的臨床治療效果提供初步的循證證據(jù)。