先天性喉軟骨軟化癥診治研究進展*

韋義軍 綜述，陳億仙 審校

(柳州市婦幼保健院新生兒科，廣西 柳州 545001)

先天性喉軟骨軟化癥又稱為先天性喉軟骨發育不良，是由先天性喉部發育異常引起的吸氣時聲門上氣道內陷的氣道畸形，是引起新生兒和嬰幼兒喉喘鳴的最常見原因[1]，占65%～75%[2]。特點為聲門上結構，包括聲門后黏膜、杓會厭皺襞或會厭，在吸氣時內陷引起氣道梗阻，氣流通過狹窄區域振動產生湍流和發出高調的聲音[3]。喉軟骨軟化是嬰幼兒喉部畸形中最常見類型，在兒童中的發病率為1/2 600～1/2 200[4]。既往研究表明，喉軟骨軟化主要為男性發病，目前研究發現，喉軟骨軟化在女性中也同樣常見，喉軟骨軟化發病率與低出生體重和種族有關，黑人較白人發病率高[5]。結合喉喘鳴癥狀和喉鏡檢查可確診先天性喉軟骨軟化癥，其他輔助檢查，如維生素D檢測、骨密度(BMD)和纖維支氣管鏡檢查等有助于鑒別診斷、評估病情和指導治療。輕中度先天性喉軟骨軟化癥患兒經內科保守治療可痊愈，中重度喉軟骨軟化或有嚴重合并疾病患兒需外科干預治療。現將先天性喉軟骨軟化癥的發病機制、臨床表現、診治研究進展綜述如下。

1 病因和發病機制

關于先天性喉軟骨軟化的病因及發病機制尚未明確，目前，有學者認為，喉軟骨軟化的病因包括喉軟骨硬度不足、胃食管反流(GER)引起的過度喉部炎癥及喉神經肌肉控制缺陷[6]。國內學者認為，新生兒喉軟骨軟化還與母孕期營養不良導致的胎兒時期鈣或其他電解質不足或失衡有關[7]。目前，國內外學者針對發病機制提出了3個學說，即解剖學說、軟骨學說和神經肌肉學說。解剖學說認為，解剖結構差異，如“Ω”形會厭引起聲門上組織塌陷；軟骨學說認為，軟骨發育異常導致聲門上組織脫垂入喉腔引起梗阻；神經肌肉學說認為，喘鳴繼發于感覺功能障礙引起的神經肌肉失調[8-9]。

2 臨床表現

2.1癥狀和合并疾病 先天性喉軟骨軟化癥的特征性表現為出生時或出生后不久出現吸氣性喘鳴，平均起病日齡為2周內，在仰臥位、頭頸屈曲、進食和哭鬧后喘鳴加重，嚴重者可出現呼吸暫停、發紺，甚至危及生命安全[1，10]。約50%此類患兒存在喂養困難，表現為吃奶緩慢、進食中咳嗽，甚至誤吸、嘔吐和生長及發育緩慢等[1]。CARR等[3]對喉軟骨軟化新生兒和嬰兒(<1歲)進行對比分析發現，嬰兒更易出現喂養困難問題(33.82%)，22.71%的嬰兒存在生長及發育不良。目前，有研究表明，GER和喉軟骨軟化具有顯著相關性，一項系統性分析結果顯示，59%的喉軟骨軟化新生兒合并GER，且重度喉軟骨軟化較輕度喉軟骨軟化患兒發生GER的概率顯著升高[11]。反流會刺激上氣道發炎和黏膜水腫，進而加重氣道梗阻，氣道梗阻又可加重反流，從而形成惡性循環。VAN DER HEIJDEN等[12]研究表明，2/3的喉軟骨軟化患兒有合并疾病，包括氣道畸形(如氣管軟化)、心臟異常、神經損傷和綜合征疾病。SIMONS等[13]對324例喉軟骨軟化癥患兒進行分析發現，69.8%的患兒診斷為GER，50.3%的患兒出現吞咽困難或進食困難，75.7%的患兒至少有1次吞咽功能評估異常，其他合并疾病包括唐氏綜合征(3.1%)、神經損傷(6.5%)和先天性心臟病(0.9%)。王衛[7]報道，33例喉軟骨軟化新生兒中出現抽搐4例，經吸氧、鎮靜和解除呼吸道梗阻等治療后未再出現抽搐，考慮抽搐與氣道梗阻引起大腦長期缺氧有關。

2.2分型和分度 根據喉鏡下表現采用OLNEY等[14]提出的分型方式，喉軟骨軟化可分為3型：(1)Ⅰ型為杓狀軟骨黏膜脫垂；(2)Ⅱ型為杓狀會厭皺襞縮短；(3)Ⅲ型為會厭后移位。根據臨床癥狀可分為輕、中、重度[10]。輕度喉軟骨軟化患兒主要表現為極少伴喂養問題的喉喘鳴，安靜下氧飽和度維持在98%～100%；中度喉軟骨軟化患兒多伴有喂養困難，安靜下氧飽和度低于輕度患兒，但仍維持在正常范圍；重度喉軟骨軟化患兒除有喂養困難和喉喘鳴外，常伴有明顯的氣道梗阻癥狀，如呼吸暫停和安靜下氧飽和度維持在86%左右。輕度喉軟骨軟化可自愈，中度喉軟骨軟化癥狀常可通過抑酸治療來改善，重度喉軟骨軟化需給予外科手術干預。

3 診 斷

3.1內窺鏡 先天性喉軟骨軟化癥的診斷需結合臨床癥狀、體征和輔助檢查，直接喉鏡或鼻纖維喉鏡是診斷喉軟骨軟化的“金標準”，可確診90%的喉軟骨軟化，喉鏡檢查可顯示喉軟骨軟化癥的特征性改變，包括多余的杓狀軟骨黏膜脫垂、短杓狀會厭皺襞、“Ω”形會厭和會厭后移位[9]。由于部分喉軟骨軟化患兒特別是早產兒較足月兒更易合并其他氣道畸形，如氣管軟化、支氣管軟化和聲門下狹窄等[2]，纖維支氣管鏡檢查有助于喉軟骨軟化癥的診斷和鑒別診斷。

3.2維生素D 眾所周知，維生素D與機體代謝有關，維生素D缺乏與多種疾病有關，關于維生素D對骨骼肌肉系統影響的研究較多見，然而，這些研究大多數與肢體疾病有關，維生素D與咽喉氣管系統關系的研究相對有限。BOZKURT等[15]進行的一項病例對照研究中69.4%的喉軟骨軟化患兒血清25羥基維生素D[25(OH)D]<30 ng/mL，與健康兒童比較，喉軟骨軟化患兒(<1歲)25(OH)D水平顯著降低，磷和堿性磷酸酶水平顯著升高，但血鈣比較，差異無統計學意義(P>0.05)。HASSAN等[16]發現，先天性喉軟骨軟化患兒血清25(OH)D水平顯著降低，白細胞介素-6水平顯著升高，喉軟骨軟化患兒母親較健康兒童母親25(OH)D水平也顯著降低。表明維生素D缺乏可能是先天性喉軟骨軟化的病因之一[15]，25(OH)D缺乏可能導致免疫反應失調，使促炎性細胞因子白細胞介素-6水平升高，喉軟骨軟化癥可能是一種炎性疾病，這一發現可能為早期預防、診治打開大門[16]。

3.3影像學檢查 對重癥患兒有必要進行氣道三維CT檢查。下氣道三維CT檢查可顯示下氣道形態結構，有助于排除下氣道病變[17]。上氣道三維CT檢查能評估患兒喉腔的結構特征，但無法判斷聲門上組織在氣流通過時的實際情況，而三維有限元的方法可從結構和功能2個方面對喉軟骨軟化癥的診斷和嚴重程度進行評估。徐宏鳴等[18]建立了基于CT圖像構建的嬰幼兒喉軟骨軟化癥的三維有限元模型，為評估喉軟骨軟化程度、模擬手術效果和制定個體化手術方案奠定了基礎。氣道透視由于靈敏度較差，在喉軟骨軟化癥診斷中的作用有限[1]。

3.4BMD 其是反應骨內礦物質沉積水平的重要檢測指標。目前，常用的評價新生兒BMD 的方法有以下幾種[19]：(1)生物化學標記物檢測；(2)激素水平分析；(3)影像學檢查；(4)定量超聲檢查。影像學方法中的雙能X線吸收法是測量成人和青少年BMD的“金標準”，但因其設備龐大、具有輻射等特點不適用于新生兒。因定量超聲檢查具有無創、無輻射、準確度高、操作簡便、檢查結果快捷等特點，使其在臨床中得到廣泛應用。有研究發現，喉軟骨軟化新生兒存在BMD降低，BMD與母親孕期補鈣量呈正向相關[20]，孕期規范補鈣可顯著提高42 d嬰兒的BMD[21]。故可認為喉軟骨軟化患兒可能存在BMD降低。但目前國內關于嬰幼兒BMD的研究大多數集中于與維生素D水平[22]、佝僂病早期診斷[23]、生長及發育監測[24]的相關性研究，關于BMD對診斷喉軟骨軟化的臨床意義的研究極少見。

3.5其他 喉超聲(LUS)已被證明能很好地評估喉結構和動態運動，吸氣時LUS存在杓狀軟骨內收可診斷為喉軟骨軟化癥。一項前瞻性研究對不明原因的先天性喘鳴嬰兒進行了LUS和纖維喉鏡檢查，結果顯示，所有嬰兒對LUS耐受性均良好，LUS檢查診斷喉軟骨軟化癥的靈敏度為78.5%，特異度為90.0%[25]。結合其無創、無輻射、簡便等特點，LUS可用于先天性喉喘鳴疾病的篩查[26]。喉軟骨軟化患兒常伴有GER，24 h pH測定、多導睡眠監測和吞咽功能評估等有助于評估病情[26]。此外，考慮部分嚴重喉軟骨軟化患兒存在神經系統合并疾病，需結合頭顱磁共振成像和腦電圖檢查進一步鑒別診斷、評估病情及預后。

4 治 療

4.1保守治療 不伴有喂養問題的單純喉軟骨軟化患兒經補充維生素D和鈣劑等常規治療預后良好[17]，部分伴有GER患兒需給予抑酸治療，包括組胺受體拮抗劑(如雷尼替丁)和質子泵抑制劑[1]。其余治療主要為對癥支持治療，如營養支持、體位管理、維持氧合、抗感染等。

4.2手術治療 大多數喉軟骨軟化患兒通過保守治療癥狀逐漸緩解，呈相對良性病程，18個月左右喘鳴癥狀消失，但近10%的患兒出現嚴重癥狀需給予手術治療[10]。手術患兒年齡為出生后3.8～5.5個月[1]。手術指征包括喂養困難、發育不良、梗阻性呼吸困難、氧飽和度下降和無法用其他原因解釋危及生命的事件發生[9]。張炳煌等[27]研究表明，對于重度喉軟骨軟化癥患兒建議積極給予手術治療，聲門上成形術可明顯改善重度喉軟骨軟化癥患兒呼吸困難、進食困難及體重增長等；對于中度喉軟骨軟化癥患兒大部分可保守治療，若出現病情變化可考慮給予手術治療。手術方法除常規氣管切開術外，還有聲門上成形術、會厭成形術、杓會厭壁切開術等，經口聲門上成形術是最常見的術式[28]。聲門上成形術是切除聲門上塌陷組織的統稱，通過重建聲門上解剖結構，開放喉入口，進而緩解吸氣性聲門上軟組織塌陷和氣道梗阻癥狀[26]。 經過近40年發展，目前可在患兒出生后1個月內完善此手術[29]。此手術安全、有效，成功率可達95%[5]。手術失敗的最常見原因為嚴重反流癥狀，此外，患有多種合并疾病患兒，如相關的綜合征和(或)神經系統疾病，更可能失敗，可能需進一步的干預，包括修正手術或氣管造口術[15，30]。PU等[6]對17例先天性喉軟骨軟化患兒行聲門上成形術，結果顯示，成功率為82.4%，大多數患者在術后第5天成功拔管，無圍手術期死亡和長期并發癥的發生，術后主要并發癥為肺部感染，3例失敗患兒中出現神經系統疾病并需行氣管造口術2例，因術后粘連復發1例，隨后進行了修正性聲門上成形術。會厭固定術可改善會厭后移位患兒的癥狀，如內窺鏡手術不成功，氣管造口術是難治性疾病有效的替代治療[31]。

綜上所述，先天性喉軟骨軟化癥是引起嬰幼兒喉喘鳴最常見的疾病，起病時間較早，病情嚴重程度不一，喉喘鳴為主要的臨床表現，多合并其他疾病。喉鏡是疾病診斷的“金標準”，必要時需結合多種檢查進行病情和術前評估。大多數輕度喉軟骨軟化患兒可自愈，注意合并疾病的管理，少部分中度和重度喉軟骨軟化患兒需給予手術治療。但關于先天性喉軟骨軟化癥的病因、發病機制及有合并疾病的重度喉軟骨軟化患兒的個體化手術方案的制定尚需進一步研究。