影像組學分析在胰腺癌診療中的應用及研究進展

李晶晶，黎玉瑩，石海峰，杭俊杰

作者單位：1.大連醫科大學研究生院，大連 116044；2.常州市第二人民醫院放射科，常州 213003；3.常州市第二人民醫院腫瘤內科，常州 213003

胰腺癌是全球癌癥相關死亡的第七大原因，其死亡率與發病率幾乎相同[1]。預計到2025 年，胰腺癌將成為癌癥相關死亡的第三大原因[2]。其特點是惡性程度高、進展迅速、預后極差[3]。約80%的胰腺癌被發現時已經是晚期或局部晚期，且目前大多數治療方案效果不顯著，導致整體預后不良[4]。因此，準確地診斷以及對患者預后預測和治療效果的評估對臨床而言尤為重要。常規影像檢查在胰腺癌診斷、療效評估、預后預測等方面發揮重要作用，但常規影像特征所能提供的臨床信息有限，不能全面且準確反映腫瘤的特性。影像組學可以從常規影像圖像中提取大量特征，臨床醫生可以將這些特征與臨床信息結合起來做進一步分析，從而改善治療療效及患者預后[5]。本文就影像組學分析在胰腺癌中的應用及研究進展進行綜述。

1 影像組學概述

影像組學最初于2012年由荷蘭學者Lambin提出，其思想源于實體腫瘤在時間和空間上存在異質性[6]。影像組學主要通過從圖像中提取定量特征來反映腫瘤的異質性[7]。影像組學特征可以單獨或與組織學、基因組學、蛋白質組學數據結合，用于解決臨床問題[8]。影像組學分析可以在原發腫瘤、轉移性病灶以及正常組織中進行[9]。影像組學的流程主要包括四個部分：（1）圖像數據獲取，數據多源于計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、MRI、正電子發射斷層顯像/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）圖像。因為不同的掃描參數會影響影像組學特征值，所以應盡可能使掃描參數規范化。（2）圖像分割，包括手動、半自動和全自動地勾畫感興趣區，目前多使用的手動勾畫會耗費時間和人力，許多用于自動分割的計算機算法已經被開發出來，從簡單的閾值分割到基于人工智能的算法[10]。（3）圖像特征提取和篩選，主要包括形狀特征、一階統計特征、二階紋理特征、高階特征[11]。（4）模型建立與評估，模型構建方法主要包括隨機森林（random forest, RF）、神經網絡、邏輯回歸、最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、Cox 比例風險回歸。以往研究發現，RF模型具有更高的預測性能[12]。

2 影像組學在胰腺癌中的應用

2.1 CT影像組學在胰腺癌中的應用

2.1.1 CT影像組學在胰腺癌鑒別診斷中的應用

影像組學在鑒別胰腺癌和胰腺良性疾病上有著巨大潛力，如胰腺神經內分泌腫瘤、腫塊性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，它們與胰腺癌的影像特征具有一定程度相似性，但臨床治療方案和預后有著顯著差異[13-15]，準確鑒別尤為重要。He等[16]回顧性分析67 例非典型神經內分泌腫瘤患者和80 例胰腺導管腺癌患者的增強CT 圖像，發現將臨床特征和影像組學特征結合構建的模型診斷性能高于僅基于臨床特征構建的模型，其受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線下面積（area under the curve,AUC）分別為0.884、0.775。Ren 等[17]納入30 例腫塊性胰腺炎患者和79 例胰腺癌患者，發現基于CT 紋理分析的RF 模型可以鑒別兩者，其AUC 為0.84。Park 等[18]同樣建立RF 模型來鑒別自身免疫胰腺炎和胰腺癌，發現模型鑒別性能良好，其AUC為0.975。

上述研究表明基于CT 的影像組學可以無創性地鑒別胰腺癌與胰腺神經內分泌腫瘤、腫塊性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌與溝槽性胰腺炎的鑒別，有待進一步研究探索。

CT是迄今為止最常見的用于監測腫瘤對治療反應的成像方式，但這種評估腫瘤反應的方法是主觀的，會低估在腫瘤大小沒有明顯變化下的反應。影像組學可以將圖像轉化為定量數據來評估腫瘤的治療療效[19]。目前已有學者將其應用于胰腺癌放化療的療效評估中。Cheng 等[20]評估110 例胰腺癌患者化療后肝轉移灶的CT紋理變化發現，基線峰度[空間比例因子（spatial scaling factor, SSF）=3]及正像素的平均值百分比變化、熵（SSF5）與疾病進展時間顯著相關。Nasief 等[21]同樣發現影像組學特征有助于預測放化療反應，其采用貝葉斯正則化神經網絡建立療效預測模型，發現熵、峰度和粗度的組合具有良好的預測效能，其AUC 為0.94。也有研究表明[22]將熵、聚類趨勢和粗度與臨床指標糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）結合構建的療效預測模型性能更佳。

上述研究結果均體現了CT 影像組學在胰腺癌放化療療效評估中的作用，且發現具有良好療效預測價值的影像組學特征主要有熵、峰度、粗度，但研究的樣本量較小，仍需擴大樣本量來評估影像組學特征的穩定性。

2.1.3 CT影像組學在胰腺癌預后預測中的應用

影像組學可以提取人眼無法識別的影像特征，并能夠預測腫瘤預后[23]。大部分研究結果表明將影像組學特征與臨床特征結合更有助于預測患者的預后。Cheng 等[24]分析41 例接受化療前的不可切除胰腺癌患者紋理特征與無進展生存期（progression free survival, PFS）和總體生存率（overall survival,OS）的關系發現，標準差與腫瘤大小結合的模型比單獨用標準差的模型性能好，AUC分別為0.756、0.715。Hang等[25]發現基于原發腫瘤和肝轉移瘤紋理特征的影像組學評分（radiomics score, RS）和臨床特征的列線圖可以準確預測OS。Xie 等[26]同樣發現結合RS 和臨床特征的列線圖可以更好地預測可切除胰腺癌患者的無病生存期（disease free survival,DFS）和OS。但也有研究發現影像組學特征不能有效地預測患者的預后，如Cassinotto 等[27]發現紋理特征與DFS 無關，而傳統的影像學特征門靜脈期CT 值和臨床特征腫瘤分級與DFS顯著相關。

總之，目前多數研究均體現了影像組學在胰腺癌患者預后預測中的價值，將CT 影像組學特征與臨床特征結合構建的預測模型具有良好的性能，但不同的研究結果之間存在差別，可能和入組條件的差異及樣本量有關，仍需要進一步研究證實。

2.2 MRI影像組學在胰腺癌中的應用

2.2.1 MRI影像組學在胰腺癌鑒別診斷中的應用

由MRI 衍生的影像組學特征目前主要用于胰腺癌與腫塊性胰腺炎的鑒別診斷中。腫塊性胰腺炎與胰腺癌具有相似的臨床表現和影像學特征，但兩者治療效果和生存期不一樣，因此準確鑒別兩者對臨床有重要意義。有學者將基于MRI 的影像組學特征與臨床特征結合起來構建模型，以區分這兩種病變。Liu等[28]從四個不同的序列中提取影像組學特征，建立基于多參數MRI的影像組學特征和臨床特征的混合模型，發現其診斷性能比單獨使用臨床特征或常規影像學參數構建的模型更高。需指出的是，上述研究結果缺乏外部驗證，而在Deng等[29]研究中加入了外部驗證組，發現基于T1WI、T2WI 和動態增強的動脈期、門脈期提取的影像組學特征構建的模型性能良好，在訓練組及驗證組中AUC 均＞0.8，相比之下，結合病灶大小、主胰管及膽總管最大橫截面的直徑構建的臨床模型并沒有很好地鑒別兩者。

將兩組股神經皮支和肌支放入培養皿中置于電冰箱中-20℃預冷2 h，結束預冷后置于真空冷凍干燥機升華干燥24 h，將兩組神經組織置于液氮中以鈍器敲擊神經中段，形成不規則脆斷。將各標本于E-1045磁控濺射器中進行噴金處理，將固定有移植物標本的金屬底座移至S4800場發射顯微鏡掃描電鏡內，調整坐標及焦距，真空條件下對各神經組織進行表面及內部超微結構觀察并記錄。

上述研究結果表明將影像組學特征和臨床特征結合構建的模型有助于區分胰腺癌與腫塊性胰腺炎，但目前尚缺乏胰腺癌與胰腺良性腫瘤的鑒別，未來有待進一步研究探索。

2.2.2 MRI影像組學在胰腺癌療效評估中的運用

基于MRI 的影像組學可以對腫瘤的異質性進行分析，提高MRI對胰腺癌患者療效評估的能力[30]，主要應用于全身立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）及新輔助化療。Simpson 等[31]納入20 例接受SBRT 的胰腺癌患者，構建RF 和LASSO 分類模型來預測治療療效，發現兩者AUC 均為0.81。Liang 等[32]發現紋理特征復雜度和強度及臨床特征腫瘤位置是新輔助化療患者療效的潛在預測因子。需注意的是，由于不同療效的患者在腫瘤復發風險上存在差異，因此也可以通過評估復發風險來反映患者的療效。例如，Tang 等[33]發現影像組學特征、CA19-9和臨床分期可以作為評估早期復發的獨立因素，并且結合RS、CA19-9 和臨床分期構建多因素logistic回歸模型，其AUC在訓練組及驗證組中均＞0.8。

上述研究均證實了MRI 影像組學在胰腺癌療效評估中的應用，包括可切除及不可切除胰腺癌，由于MRI 有良好的軟組織分辨能力，可以多模態、多序列、多方位成像，基于MRI 的影像組學可以對胰腺癌異質性進行分析，從而提高MRI 對胰腺癌療效的預測效能，但目前多數研究均為回顧性研究，仍需要進一步進行前瞻性及多中心研究。

2.2.3 MRI影像組學在胰腺癌預后預測中的應用

胰腺癌預后不良，5 年相對生存率約為11%[34]。不合適的治療方案會影響治療效果，所以在治療前對患者的生存率進行預測尤為重要。越來越多的研究表明基于MRI 的影像組學分析在腫瘤的預后預測方面有潛在價值。Tomaszewski等[35]在研究中發現，治療期間直方圖特征的變化可以預測胰腺癌的放療反應。其隨后的一項研究[36]進一步證實了這一觀點，并且發現偏態變化可以預測MRI 引導放療的局部晚期胰腺癌患者的PFS。Noda等[37]同樣發現直方圖特征在預測胰腺癌患者預后的價值，手術前峰度高的患者的生存率要低于峰度低的患者。Kaissis等[38]則基于機器學習算法對胰腺癌患者術前MRI 圖像進行影像組學分析，建立RF 模型對術后輔助化療的患者OS進行有效預測，其AUC為0.90。

上述研究表明基于MRI 的影像組學可以對腫瘤的細微變化量化分析，有效地預測胰腺癌患者的PFS及OS，有助于患者個體化治療。但是，上述研究多缺乏驗證組，需要進一步研究來驗證影像組學特征的穩定性和可重復性。

2.3 PET/CT影像組學在胰腺癌中的應用

2.3.1 PET/CT影像組學在胰腺癌鑒別診斷中的應用

自身免疫性胰腺炎與胰腺癌雖然在臨床癥狀、影像特征方面十分相似，但治療方法卻不同，胰腺癌患者更適合根治性手術治療，而自身免疫性胰腺癌患者更適合激素治療[39]，所以準確鑒別兩者有重要意義。Liu等[40]回顧性分析48 例自身免疫性胰腺炎和64 例胰腺癌患者影像圖像，結合支持向量機（support vector machine, SVM）和支持向量機—遞歸特征消除（SVM-recursive feature elimination, SVM-RFE）建立預測模型來鑒別兩者，AUC 為0.9668。Zhang等[41]同樣發現SVM 和SVM-RFE 的結合有助于自身免疫性胰腺炎與胰腺癌的鑒別，并且將提取的2D和3D紋理特征融合成多域特征構建的模型具有最佳的診斷性能，AUC為0.93。

目前在PET/CT 影像組學方面尚缺乏胰腺癌與腫塊性胰腺炎、溝槽性胰腺炎及神經內分泌腫瘤的鑒別診斷相關研究，而準確鑒別胰腺良惡性病變有助于臨床醫生制訂最佳治療方案，避免過度化治療。

2.3.2 PET/CT影像組學在胰腺癌療效評估中的應用

評估代謝反應最常用的指標是標準攝取值（standard uptake value, SUV）[42]，然而，這僅提供了腫瘤的整體代謝活動，并不能準確地描述腫瘤局部攝取，紋理特征分析可以評估腫瘤的異質性，改善對患者治療反應的評估[43]，目前基于PET/CT的影像組學分析主要應用于接受放療的胰腺癌患者。Yue等[44]回顧性分析26例胰腺癌患者放療前后PET/CT圖像紋理變化，發現臨床特征的年齡、淋巴結分期和紋理特征同質性、方差、聚類趨勢可以預測患者的治療反應。Tuli等[45]同樣發現紋理特征方差、聚類趨勢在預測治療反應方面具有很大潛力，并且其還加入放療前的影像學特征SUV 和放射劑量，構建邏輯回歸模型進行療效預測，AUC為0.85。

由此可見，PET/CT 影像組學特征有助于胰腺癌患者放療療效評估，且初步顯示有意義的特征主要有方差和聚類趨勢，但是仍需要在更大隊列的前瞻性研究中驗證影像組學特征的可重復性。

2.3.3 PET/CT影像組學在預后預測中的應用

基于PET/CT 影像組學分析可為患者預后預測提供更多有用信息，有助于臨床醫生選擇合適的治療方案，延長患者生存期。Lee等[46]發現影像組學一階特征熵和常規影像學特征SUV、總病變糖酵解（total lesion glycolysis, TLG）均是OS的顯著獨立預測因子，SUV、TLG和熵值高的患者OS更短。Cui等[47]發現影像組學特征相比常規的影像學指標更能有效預測患者的預后，其中包括形狀、強度和質地的7個影像組學特征與OS顯著相關（P=0.002）。上述研究影像圖像分割的方法都是采用人工分割，Mori等[48]采用半自動分割方法并且發現一階特征質心位移（center of mass shift, COMshift）低、第10 個強度百分位（10thintensity percentile, P10）高的患者預后較差，而臨床特征的加入并沒有顯著提高模型的預測性能。

總之，基于PET／CT 的影像組學研究在胰腺癌預后預測中具有較大的價值，但是目前影像圖像分割的方法多采用人工分割，會存在一定程度的主觀性，未來研究可以采用基于全卷積網絡的自動分割方法。

3 不足與展望

雖然影像組學在胰腺癌診療領域中取得了一定的進展，但是大多數研究均為回顧性研究，且樣本量相對較小，建立的模型可能存在過度擬合的風險。此外，很多研究都缺乏多中心外部隊列的驗證，有效、標準化及可重復的特征提取系統有限，提取特征的質量、模型的構建都會受到圖像采集、后處理和分割類型的影響。并且，大多數研究中感興趣區多采用手動分割方式，這耗費時間及人力且可重復性差。

目前影像組學已在胰腺癌鑒別診斷、療效評估及預后預測等方面取得了一定的成果，但是尚缺乏術后術區軟組織成分鑒別以及術后胰瘺風險評估，并且仍需要進行前瞻性研究來驗證結果，從而更好地為胰腺癌患者的精準診療服務。筆者期待在未來的研究中可以通過在多個時間點提取影像組學特征，來評估影像組學特征的有效性和穩定性。并且將CT、MRI 及其他影像新技術、多期圖像的多模態模型聯合應用，為患者個體化、精準化治療提供有效信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。