功能影像學(xué)在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉乃綺，楊爍慧

作者單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院放射科，上海 200071

結(jié)直腸癌伴發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移瘤（peritoneal metastases, PM）是結(jié)直腸癌患者常見的死亡原因之一，其發(fā)生率尚不清楚，有報道稱在2%～51%之間[1]。PM患者預(yù)后較差，中位生存時間約12.7個月[2]，目前主要的治療方式有細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery, CRS）或與腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）聯(lián)合應(yīng)用[3]。CRS 治療結(jié)直腸癌PM 的徹底性是患者最主要的獨(dú)立預(yù)測因素[4]。手術(shù)達(dá)到無肉眼可見殘余腫瘤時，PM 患者五年生存率可高達(dá)51%[5]。CRS 能否徹底實(shí)施取決于PM的體積和位置，因此對結(jié)直腸癌PM 患者準(zhǔn)確的術(shù)前評估和適宜手術(shù)患者的選擇是CRS治療成功的關(guān)鍵[6]。本文將詳細(xì)闡述功能影像學(xué)成像在結(jié)直腸癌PM 患者術(shù)前診斷、治療反應(yīng)評估及術(shù)后復(fù)發(fā)方面的研究進(jìn)展。

1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制

目前結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清楚，可能存在個體差異，可經(jīng)淋巴道及血行轉(zhuǎn)移引起，也可由腫瘤細(xì)胞的腹膜種植引起。腫瘤細(xì)胞可自發(fā)或人為地從原發(fā)腫瘤脫落成為游離的腫瘤細(xì)胞，后者通過侵犯表達(dá)CD44 黏附因子的腹膜間皮細(xì)胞到達(dá)間皮下，在破壞腹膜血漿屏障后定植腹膜而形成轉(zhuǎn)移瘤[7]。研究者還發(fā)現(xiàn)游離腫瘤細(xì)胞能與腹膜表面的特定結(jié)構(gòu)“乳斑”相互作用，形成有利于癌細(xì)胞在腹膜定植和增殖的微環(huán)境，即所謂的“種子—土壤”學(xué)說[7]。“種子—土壤”學(xué)說是CRS聯(lián)合HIPEC治療PM的理論基礎(chǔ)，同時也是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移分子機(jī)制及微環(huán)境形成的理論基礎(chǔ)[8]。由于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移瘤可發(fā)生在任何的腹膜、重要器官和解剖部位，臨床對PM的定量評估仍缺乏行之有效的評價手段，因此，新的、無創(chuàng)的療效評價方法成為了研究熱點(diǎn)。

2 腹膜癌指數(shù)模型及臨床應(yīng)用

Lee 等[9]報道的腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index,PCI）可以定量評估整個腹、盆腔區(qū)域的病變分布和大小，PCI評分系統(tǒng)將腹膜腔分為13個區(qū)域，每個區(qū)域評為0～3分（0分：肉眼未見確切腫瘤結(jié)節(jié)；1分：腫瘤結(jié)節(jié)最大徑＜5 mm；2分：腫瘤結(jié)節(jié)最大徑為5～50 mm；3 分：腫瘤結(jié)節(jié)在長、寬、厚的任一徑＞50 mm 或病灶相互融合），最高評分39 分。目前，最合適的手術(shù)PCI（surgical PCI, sPCI）臨界值還沒有達(dá)成共識。早期研究者們建議使用PCI 評分＜20 來界定患者適合CRS 治療，而目前建議PCI 評分＜12 的患者進(jìn)行CRS 治療，PCI 評分＞17 則不建議行CRS 治療[10]。因腫瘤體積太大不能行CRS 的患者，需要先接受新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NACT）以減小腫瘤體積，從而為擇期手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會[11]。對于某些重要器官及解剖位置受累（例如：肝臟、胰腺、心室、小腸表面、肝門、肝胃韌帶、腹腔干、腸系膜上動脈、小腸腸系膜根部）時，盡管PCI值較低，但預(yù)后仍較差，不建議行CRS治療[12]。目前診斷性腹腔鏡或剖腹探查是評估PCI 的參考標(biāo)準(zhǔn)，具創(chuàng)傷性，除不易發(fā)現(xiàn)膈下肝表面或肝腎隱窩等部位的較小病灶，對于腫瘤體積較大的患者，發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險亦增加[13]。因此，亟需一種無創(chuàng)、可靠的結(jié)直腸癌PM 檢測方法用于選擇出適合手術(shù)的患者，同時評估接受NACT 的PM 患者治療效果。醫(yī)學(xué)影像學(xué)中通過基于不同大型設(shè)備的功能影像學(xué)成像或可實(shí)現(xiàn)此目的。

3 醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查方法在結(jié)直腸癌PM中的應(yīng)用

3.1 多層螺旋計算機(jī)斷層掃描在PM中的應(yīng)用和局限性

多層螺旋計算機(jī)斷層掃描（multi-slice computed tomography, MSCT）空間分辨率高、掃描速度快，通過多平面重組可獲得冠狀位和矢狀位圖像，是PM常規(guī)的檢查方法，但該成像方法軟組織分辨力低，在彌漫性腹膜和小腸漿膜層受累的患者中，PM的密度與周圍軟組織相似，導(dǎo)致檢測敏感度和診斷準(zhǔn)確率降低，其中，評估最困難的區(qū)域是小腸[14-15]。An等[16]報道MSCT只能檢出60%的大小準(zhǔn)確的結(jié)直腸癌PM。MSCT檢出小于5 mm的微小結(jié)節(jié)灶敏感度僅為11%，而檢出5～50 mm的病變的敏感度為37%，檢出大于50 mm的腫瘤的敏感度為94%，與手術(shù)結(jié)果相比，MSCT的PCI評分明顯低于sPCI[16]。因此，MSCT在識別PM方面具有局限性。

3.2 功能影像學(xué)檢查在PM中的應(yīng)用

目前，結(jié)合了細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)信息的功能影像學(xué)成像正逐漸被應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌PM的診斷評價、療效預(yù)測和復(fù)發(fā)監(jiān)測，涵蓋擴(kuò)散加權(quán)MRI（diffusion-weighted MRI,DWI-MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography combined with computed tomography,PET-CT）、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合MRI（positron emission tomography combined with MRI, PET-MRI）和分子影像學(xué)（molecular imaging）等。

3.2.1 功能影像學(xué)成像預(yù)測PM手術(shù)結(jié)果

DWI-MRI對組織中水的擴(kuò)散程度高度敏感，無需注射任何對比劑，通過對表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）的測量，量化病灶內(nèi)水分子的受限程度[17]。PM內(nèi)細(xì)胞密度高，核質(zhì)比增大，限制腫瘤內(nèi)水分子的擴(kuò)散，ADC值降低[18]。因此，即使是很小的PM（2～3 mm），亦在DWI-MRI 圖像表現(xiàn)為明顯的高信號，而ADC 值減低[19-20]。Low 等[21]報道，單獨(dú)使用DWI-MRI 檢出PM 的敏感度和特異度分別達(dá)到90.0%和95.5%，并且當(dāng)病變位于腸系膜、胃肝韌帶、小腸漿膜表面等MSCT 檢出率較低且CRS 治療效果不佳的解剖位置時，DWI-MRI 仍有較高的診斷準(zhǔn)確率，受試者工作特征曲線下面積為0.938。但是，DWI-MRI 對體積較小的結(jié)節(jié)性PM 和小淋巴結(jié)鑒別困難。van't Sant等[22]對49 例結(jié)直腸癌PM 患者研究發(fā)現(xiàn)MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性（intraclass correlation, ICC）（ICC=0.88，95%CI：0.79～0.93）顯 著 高 于MSCT PCI （ICC=0.39，95%CI：-0.05～0.67），MSCT PCI 顯 著 低 于sPCI。當(dāng) 選 定PCI＜21作為手術(shù)臨界值時，DWI-MRI對選擇手術(shù)患者可切除性的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為96%、100%、71%、89%和100%。當(dāng)選定PCI＜16 作為手術(shù)臨界值時，可切除性預(yù)測值分別為94%、100%、79%、92%和100%。

由于結(jié)直腸癌PM 病灶的生物學(xué)行為、病程長短和病灶大小均不一致，在研究設(shè)計中，應(yīng)對病灶進(jìn)行歸類，分類、分層研究MRI PCI 與sPCI 的相關(guān)性。此外，不同b 值的選擇以及對應(yīng)的激勵次數(shù)對MRI PCI檢出病變的準(zhǔn)確度也不同，因此b值的選擇也應(yīng)納入評價MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性研究中。

PET-CT既利用了CT圖像解剖結(jié)構(gòu)清晰的優(yōu)勢，又具有核醫(yī)學(xué)圖像反映器官的生理、代謝和功能的特點(diǎn)。Bochtler等[23]和Wang等[24]比較了MSCT 和PET-CT 診斷胃腸道惡性腫瘤PM 的準(zhǔn)確度，他們發(fā)現(xiàn)無論MSCT PCI 還是PET-CT, PCI 與sPCI 之間均存在顯著相關(guān)性，但這兩種檢查方法測得的PCI 都明顯低于sPCI。MSCT 與18F-2-氟-脫氧-D-葡萄糖（2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG）PET-CT 在術(shù)前分期上無顯著差異，都無法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前分期。

PET-MRI是當(dāng)前最高端的影像融合設(shè)備。有研究發(fā)現(xiàn)PET-MRI和DWI-MRI術(shù)前評估的PCI 均與sPCI 密切相關(guān)，但PET-MRI PCI更接近sPCI，而且PET-MRI更易發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)的高腫瘤負(fù)荷患者，從而避免不必要的剖腹探查或腹腔鏡手術(shù)[25]。因此，在預(yù)測手術(shù)結(jié)果方面PET-MRI優(yōu)于DWI-MRI。

除上述影像學(xué)檢查方法之外，Harlaar等[26]對分子影像學(xué)在結(jié)直腸癌PM 診治方面也有初步研究，他們使用貝伐珠單抗-IRDye800CW作為熒光探針對腫瘤組織進(jìn)行檢測，并且術(shù)中應(yīng)用熒光成像導(dǎo)航技術(shù)對病灶進(jìn)行切除，通過觀察熒光來確定轉(zhuǎn)移灶的位置和邊緣，實(shí)現(xiàn)診療一體化，不僅可以幫助實(shí)現(xiàn)PM的細(xì)胞完全減少，而且還可以術(shù)中鑒別病灶的良惡性，避免切除良性病灶導(dǎo)致過度治療。

3.2.2 功能影像學(xué)成像評估PM治療反應(yīng)

雖然DWI-MRI 對根據(jù)PCI 評分能夠直接行CRS 治療的PM患者的診斷準(zhǔn)確性已被證實(shí)，但對于需要NACT患者的PM分期的研究尚少。Rijsemus等[27]對33例接受NACT且行MRI檢查的患者進(jìn)行評估，DWI-MRI 準(zhǔn)確地檢測出了所有23 例可行手術(shù)切除的PM 患者；10 例無法切除的PM 患者中，DWI-MRI 檢測出8例；所有MRI PCI評分提示不符合手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)的患者通過剖腹探查后測得的sPCI 均得以證實(shí)。MRI PCI 分別與sPCI（ICC=0.82，95%CI：0.66～0.91）和病理PCI（ICC=0.81, 95%CI：0.57～0.92）相似。因此，MRI PCI能夠篩選出化療后可行CRS治療的患者，避免不必要的手術(shù)探查。

研究發(fā)現(xiàn)在接受NACT后達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response, pCR）后再行CRS治療的結(jié)直腸PM患者，其生存期明顯比有殘留病變的患者為長[28]。Bhatt 等[29]將120例接受NACT且行CRS治療的腹膜轉(zhuǎn)移患者納入研究，所有患者均行CT 增強(qiáng)掃描及MRI 掃描，手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)34 例患者達(dá)到pCR。受試者工作特征曲線顯示，sPCI≤3 的患者發(fā)生pCR的概率為80%，而放射學(xué)PCI（radiologic PCI, rPCI）≤2的患者發(fā)生pCR的概率為70%，sPCI預(yù)測pCR的準(zhǔn)確率較rPCI預(yù)測pCR的準(zhǔn)確率為高。因此，放射學(xué)檢查是否能夠代替剖腹探查篩選目標(biāo)患者仍需進(jìn)一步研究。目前，功能影像學(xué)成像在評估腹膜治療反應(yīng)方面研究尚少，需要多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，rPCI包含MSCT PCI和DWI PCI，應(yīng)將兩者區(qū)分，分別研究其在評估治療反應(yīng)方面的準(zhǔn)確度，便于為臨床提供更可靠的腫瘤術(shù)前分期。

3.2.3 功能影像學(xué)成像監(jiān)測PM復(fù)發(fā)

能量代謝失調(diào)是惡性腫瘤的特征性表征之一，其中最普遍的一個表型是瓦伯格效應(yīng)，即腫瘤細(xì)胞相對正常細(xì)胞具有較高的糖酵解和乳酸分泌水平，因此需要大量葡萄糖的攝取[30]。18F-FDG是最為廣泛使用的放射性示蹤劑，它是一種葡萄糖類似物，可被腫瘤細(xì)胞攝取。

Jónsdóttir 等[31]研究證明除了最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value, SUVmax），首次復(fù)發(fā)時的其他定量代謝參數(shù)（如代謝腫瘤體積和總病灶糖酵解）對腫瘤復(fù)發(fā)也有預(yù)測作用。PET-CT的全身成像技術(shù)是其最大的優(yōu)點(diǎn)，可以檢出其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，而其主要缺點(diǎn)是輻射劑量高、花費(fèi)高，且空間分辨率較低，對于較小體積腫瘤（＜4 mm）的敏感度較低[32]。此外，腸壁肌肉對18F-FDG 的生理性攝取也表現(xiàn)為高代謝灶，SUV 相對較高，使得該區(qū)域腫瘤圖像欠清晰[33]。某些類型的結(jié)直腸癌（包括印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌）對18F-FDG 攝取很低，會導(dǎo)致漏診。

Michielsen等[34]報道DWI-MRI 在檢出腫瘤復(fù)發(fā)方面同樣具有比MSCT更高的準(zhǔn)確度和敏感度，術(shù)后炎癥和水腫ADC值較高，而腫瘤ADC值一般較低，DWI-MRI可區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后纖維化和炎癥。此外，DWI-MRI在發(fā)現(xiàn)腸系膜或漿膜腫瘤方面優(yōu)于PET-CT，使用較高b值（如800 s/mm2）的DWI-MRI可以更好地抑制腸道內(nèi)容物，從而提高檢出腸壁PM的特異度，而DWI-MRI與增強(qiáng)MRI結(jié)合可以進(jìn)一步提高診斷腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度[35]。

18F-FDG PET-CT 診斷結(jié)直腸癌PM 治療后復(fù)發(fā)的敏感度為91%，特異度為83%，顯著高于MSCT 和MRI[36]。雖然PET-CT 對PM的檢出有其局限性，但仍被用于腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測和隨訪。

在科學(xué)研究方面，有學(xué)者運(yùn)用68Ga-DOTA-FAPI-04 作為示蹤劑用于PET-CT 成像。Zhao等[37]研究報道，成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是一種Ⅱ型膜結(jié)合糖蛋白，在結(jié)直腸癌等癌癥中的成纖維細(xì)胞中高度表達(dá)，而在正常組織中很少表達(dá)，因此，可通過靶向FAP 用于此類癌癥的腫瘤成像。化合物FAP 抑制劑（fibroblast activation protein-specific inhibitor, FAPI）中FAPI-04 與FAP 結(jié)合能力較強(qiáng)，因此，68Ga-DOTA-FAPI-04 被用于PET-CT 成像，得到的腫瘤輪廓清晰，且與周圍組織對比度高。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-DOTA-FAPI-04 在腸道中幾乎沒有生理性攝取，非特異性攝取率非常低，這有助于提高PM 的檢出。他還發(fā)現(xiàn)PM中68Ga-DOTA-FAPI-04 的攝取明顯高于18F-FDG，特別是在胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT的高敏感度有助于提高圖像對比度，提高術(shù)前PCI 的預(yù)測準(zhǔn)確率[39]。總之，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT成像可以彌補(bǔ)18F-FDG PET-CT成像的不足，在PM 檢出方面可能具有更高的敏感度和更高的診斷正確率[40]。

PET-MRI 與PET-CT 相 比，PET-MRI 有 更 好 的 軟 組 織 對 比度，適用于軟組織內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的檢出，為腫瘤提供更加準(zhǔn)確的分期[41]。PET-MRI 在結(jié)直腸癌PM 檢出方面診斷準(zhǔn)確度與PET-CT 相似，但特異度更高[42]。PET-MRI 對小腸PM 檢出的敏感度高于單獨(dú)使用DWI-MRI[43]。雖然PET-MRI 與PET-CT在監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)方面較其他檢查方法有優(yōu)勢，但其高輻射劑量及高檢查費(fèi)用限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

4 功能影像學(xué)成像評估PM的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景

復(fù)雜的腹膜解剖結(jié)構(gòu)和較小體積的PM 是腹膜腫瘤成像面臨的最困難的挑戰(zhàn)，功能影像學(xué)成像方法如DWI-MRI、PET-CT和PET-MRI 等在PM 檢出方面均有較高的準(zhǔn)確率，并且可以提供量化PM 負(fù)荷的重要指標(biāo)，可以預(yù)測手術(shù)結(jié)果、評估治療反應(yīng)和監(jiān)測結(jié)直腸癌PM的復(fù)發(fā)。本課題組對PM也有初步研究，我們發(fā)現(xiàn)不同解剖部位PM分布區(qū)域的腹腔脂肪之間平均ADC值顯著不同，其中腸系膜區(qū)域的ADC值最低，ADC值作為DWI的量化指標(biāo)提高了PM 的診斷準(zhǔn)確度和PCI 評分的準(zhǔn)確性[44]。隨著功能影像學(xué)成像技術(shù)的迅速發(fā)展，我們會將更多的成像方法融入到后續(xù)的研究中去，如定量或半定量觀察組織內(nèi)血液灌注過程的動態(tài)對比增強(qiáng)MRI和動態(tài)對比增強(qiáng)CT。有研究顯示腫瘤增強(qiáng)最早和最高振幅的時間—強(qiáng)度曲線對侵襲性腫瘤具有特異性[45]；如影像組學(xué)分析，該法在預(yù)測原發(fā)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度均為80%[46]，但目前還沒有在PM 方面的應(yīng)用和評價報道；如分子影像學(xué)，有研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了PM的診療一體化，但需要一個多中心、大樣本、隨機(jī)對照的研究來驗(yàn)證[26]。

總之，隨著功能影像學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展，會有越來越多的新技術(shù)應(yīng)用和整合于結(jié)直腸癌患者PM 的評估、診斷與預(yù)測，從而發(fā)揮重要的臨床作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。