多模態CT預測急性缺血性卒中患者預后研究

戴瑤， 熊星， 宋子陽， 張妤

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者的治療有靜脈內溶栓、動脈內機械取栓、橋接治療等多種方式。荷蘭一項多中心臨床試驗1363名AIS患者接受了取栓治療，其中517(38%)人恢復了獨立生活能力，398(29%)人卻在卒中后90 d內死亡[1]。因此，同種治療方案并不適用于所有人。如果能在治療前預測患者預后就可幫助臨床醫生為每個患者選擇最合適的治療方案，制定合理的恢復目標，提供更好的醫學支持。多模態CT通過直觀地顯示缺血區域的組織結構、側支循環、血流灌注等情況，在預測卒中預后方面具有重要價值。本文將重點對能夠預測急性前循環缺血性卒中患者預后的CT影像指標進行探討。

多種CT影像指標預測AIS患者預后

1.Alberta 卒中項目早期 CT 評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)

AIS患者超早期由于缺血腦組織發生細胞毒性水腫或不可逆性損傷，頭顱CT平掃(noncontrast CT，NCCT)可出現早期缺血性改變(early ischemic change，EIC)，包括腦實質低密度區、局部腦組織腫脹、灰白質分界不清等。ASPECT是一種評價AIS大腦中動脈供血區EIC的半定量評分方法，即在CT影像上選取大腦中動脈供血區2個層面(核團層面和核團以上層面)的10個區域，這10個區域權重相同，都為1分。總分為10分，存在一個EIC的區域即扣一分。

早期研究發現ASPECTS是患者溶栓后功能預后和出血轉化的獨立預測指標，其中預測功能預后的敏感度和特異度分別為78%、96%，預測出血轉化的敏感度和特異度為90%、62%。當ASPECTS≤7時，患者出現溶栓后出血轉化的風險是ASPECTS>7的14倍[2]。對于取栓治療的患者，Liebeskind[3]認為動態監測基線至取栓24 h后的ASPECTS能有效預測患者的90 d預后。

NCCT由于影像信息的欠缺，在AIS超早期常常難以顯示腦組織的缺血性改變，隨著時間的延長卒中不斷進展，其改變才能被NCCT所識別。如Bal等[4]的研究NCCT ASPECTS的可靠性具有時間依賴性，在AIS發生的超早期(卒中發生90 min內)，NCCT ASPECTS的可靠性較低，閱片者之間的一致性也較差，組內相關系數(intraclass correlation coefficient， ICC)僅為0.48。而CT血管成像源影像(CT angiography source image，CTA-SI)在探查EIC時則沒有時間依賴性，在卒中發生的超早期ICC便可達到0.96，可以早期幫助臨床醫生作出最合適的治療決斷。

2.血栓特征

血栓特征包括血栓的位置、血栓負荷評分(clot burden score，CBS)、血栓長度、距離頸內動脈末端的距離(distance from the ICA terminus to the thrombus，DT)、血栓相對和絕對衰減值、血栓滲透性，這些特征都在NCCT和CT血管成像(CT angiography，CTA)薄層上進行評估。血栓特征彼此之間是相互聯系的，Dutra[5]認為血栓長度越短，一般越位于越末梢的位置，CBS和血栓滲透性越高，衰減值越低。

對于溶栓治療患者，目前已有大量研究證明血栓特征與患者的功能預后緊密相關，即DT越大(血栓位置越遠)、血栓長度越短、CBS和滲透性越高，功能預后越好[6-9]。而對于取栓治療患者，血栓特征與預后的關系存在爭議。Dutra[5]和Borst[10]認為DT越大、血栓長度越短、CBS和滲透性越高，功能預后越好。但是關于血栓衰減值和預后的關系，他們的研究結果卻有所不同，Dutra認為血栓衰減值與預后無關，Borst則認為CTA上血栓的相對衰減值是患者功能預后的獨立預測指標。此外，針對血栓長度與預后的關系也有學者持不同觀點。一般而言，較長的血栓會增加取栓的難度和時間，預后相對較差，但Seker[11]和Spiotta[12]的研究卻認為血栓長度與患者預后沒有關聯。因此，在確定血栓衰減值、血栓長度和AIS患者取栓后的預后是否相關前，仍需要更多研究對其進行探討。

有時，AIS在NCCT上可有特征性表現，即大腦中動脈致密征(hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS)。一項meta分析表明HMCAS常預示著AIS患者溶栓后90 d的不良預后[13]。而對于取栓治療患者，Kim[14]研究發現存在HMCAS組和不存在HMCAS組患者在再灌注成功率(P=0.829)、90 d mRS(P=0.096)、出血轉化(P=0.079)、90 d死亡率(P=0.175)上都未出現統計學意義上的不同。因此，Kim認為HMCAS并不能預測患者取栓后的預后。

3.血流灌注

當顱內動脈閉塞或栓塞時，其供血區域的腦組織缺血損傷。有的損傷是不可逆的，被稱為核心梗死區，而有的損傷如果及時恢復血流灌注是可以挽救的，被稱為缺血半暗帶，拯救缺血半暗帶是搶救AIS患者的關鍵。CT灌注成像(CT perfusion，CTP)可以通過達峰時間(time to peak，TTP)和腦血流量(cerebral blood flow，CBF)幫助區分這兩種損傷。一般將TTP>6 s的區域作為缺血半暗帶，將CBF<30%的區域作為核心梗死區。Demeestere等[15]研究發現當CTP定義的核心梗死區體積<15 mL時，AIS患者出現良好功能預后的可能性較高，曲線下面積(area under curve，AUC)為0.62。缺血半暗帶與核心梗死區相減為灌注錯配體積，兩者相比為灌注錯配率，通過錯配可以更好地選擇適合取栓治療的患者，尤其是超出時間窗者。一項臨床試驗證明患者在發病6～16 h內，如果CTP上有支持性的證據，即核心梗死區體積<70 mL、灌注錯配率≥1.8，往往能從取栓治療中受益，獲得更好的預后[16]。

除了灌注錯配，灌注參數在預測AIS患者預后中也發揮著重要作用。朱杰等[17]研究了患側/健側灌注參數比值，即相對腦血流量(relative CBF，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相對平均通過時間(relative mean transit time，rMTT)、相對達峰時間(relative TTP，rTTP)在單側大腦中動脈閉塞患者中的應用價值，發現rCBF、rCBV、rMTT、rTTP均能預測AIS患者預后，其中rCBF的預測效能最好，AUC達0.930，rCBF>0.720提示患者預后良好的敏感度和特異度達100%、80.6%。

最近，一種基于CTP的血腦屏障滲透性圖像被推薦用于預測AIS患者出血轉化的發生率[18-20]。當腦組織缺血受損時血腦屏障滲透性增加，對比劑從血管內滲出進入血管外間隙。通過定量計算單位體素內對比劑流入和流出的差值，即可得到對比劑滲入到血管外間隙的量，從而在CTP的基礎上獲取全腦或感興趣區血腦屏障滲透性的圖像。Bivard等[21]對此進行了更深入的研究，發現當血腦屏障滲透性增加的臨界值取30%時，灌注缺損區域的滲透性圖預測出血轉化的效能最好，AUC為0.91。在此基礎上血腦屏障滲透性異常的體積每增加10 mL，出血結果的嚴重性就增加一個級別。

4.側支循環

當顱內動脈閉塞或栓塞時，缺血區域腦組織由側支循環代償供血，包括顱內外動脈交通、willis環和更小的軟腦膜動脈之間的交通。不同的人由于年齡、基礎病等不同，側支循環水平各不相同。數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是評估側支循環的“金標準”，但是CTA憑借簡便、無創的優勢更常用于臨床。多時相CTA(multiphase CTA，mCTA)通過觀察動脈期、靜脈期、靜脈晚期的血管分布情況，對側支循環評估更為全面。Garcia-Tornel[22]通過比較單時相CTA(single-phase CTA，sCTA)和mCTA對預后的預測效能，發現mCTA側支評分是患者取栓后功能預后的獨立預測指標(P<0.001)，而sCTA側支評分卻不是(P=0.059)。

新興的四維CTA(dynamic four-dimensional CTA，4D-CTA)技術從容積灌注成像(volume perfusion CT,VPCT)數據中重建，在傳統的sCTA基礎上增加了時間的維度，顯示全腦各時相的血流情況，并對血管進行3D成像，可以更加直觀、準確地評估側支循環的狀態。曹若瑤等[23]用4D-CTA對側支循環進行評估，發現4D-CTA側支評分同樣是患者取栓后功能預后的獨立預測指標(P<0.001)，AUC達0.936。該研究sCTA側支評分仍然不能預測預后。綜上，mCTA和4D-CTA側支循環評分都具有很好的預后預測效能。

盡管很多學者都認為側支循環評分與AIS患者預后密切相關[22,24]，Marks等[25]的研究結果卻顯示成功恢復再通的取栓患者獲得良好預后的機率與側支循環評分無關。因此，側支評分對預后的預測價值仍有待研究。Shi等[26]通過定量評估側支循環灌注發現了可以預測AIS預后的新指標——大腦側裂中側支血管的最大腦血流速(maximum cerebral blood flow of collateral vessels，cCBFmax)。cCBFmax是AIS患者出血轉化和功能預后的獨立預測指標，cCBFmax>64.5 mL/100 g/min預測患者良好功能預后的敏感度和特異度可達79.2%、62.9%。Shi還將cCBFmax與傳統的區域性軟腦膜側支評分(regional leptomeningeal collateral，rLMC)進行比較，發現cCBFmax(AUC=0.74)對預后的預測效能高于rLMC(AUC=0.63)。

5.水攝取率

AIS發生后腦組織因血流顯著減少而發生水攝取，灰度值逐漸下降。Broocks等[27]研究發現通過定量計算梗死區域早期的水攝取率(net water uptake，NWU)能可靠地預測惡性腦水腫的發生，NWU>12.7%時，患者發生惡性腦水腫的可能性很高。惡性腦水腫作為AIS的不良轉歸事件一旦發生患者的預后極差，須立即采取去骨瓣減壓術，否則將很快導致死亡。因此，早期預測惡性腦水腫的發生可幫助臨床醫生及時采取相關治療措施，降低患者致死率。NWU具體的測量方法：利用CTP確定缺血區域，然后分別在NCCT圖像缺血區域和對側大腦半球勾畫ROI，測量其密度為D缺血、D正常。

需要注意的是早期梗死體積和NWU共同預測著惡性腦水腫的發生，NWU的預測效能是建立在患者早期梗死體積相似的基礎上的[27]。

人工智能自動評估在預測AIS患者預后中的進展

盡管ASPECTS、側支循環評分等CT影像指標能夠有效預測AIS患者預后，但在臨床應用中往往面臨耗時長、專業性強的問題。隨著人工智能的發展，實現了上述CT影像指標的自動化評估，這一問題迎刃而解。比如e-ASPECTS軟件，一款評價NCCT早期缺血性改變的全自動評分工具，評價效能可達專家水平[28]。Pfaff等[29]研究發現e-ASPECTS每減少1分，AIS患者取栓后預后不良的風險就增加20%。Neuberger等[33]認為不同層厚NCCT所得到的e-ASPECTS對預后的預測效能之間也是存在差異的，只有NCCT層厚≤6 mm時，所得e-ASPECTS才能有意義地預測患者預后，而層厚取1 mm時，預測效能最好。

人工智能還廣泛用于側支循環的評估。Tong等[30]在CTP源圖像的基礎上設計了一款自動評估側支循環的軟件，發現對于溶栓后成功再灌注患者，軟件評估的側支評分可以有意義地預測患者功能預后，但是對于未能成功再灌注患者，側支評分對預后沒有預測價值。除此之外，另一款ACCESS (automatic collateral circulation evaluation in iSchemic stroke)軟件將人工智能與4D-CTA結合，對側支循環進行快速評估，總體準確度達84.78%[31]。

此外，機器學習技術還能整合AIS患者臨床特征和CT影像特征，綜合預測患者功能預后，AUC和準確度分別可達0.856、80.4%，預測效能優于傳統的回歸模型(AUC=0.790，準確度為77.6%)[32]。

總結與展望

多模態CT通過直觀顯示血栓圖像特征及腦組織早期缺血性改變、血流灌注、血腦屏障滲透性、側支循環、水攝取等情況，在判斷急性缺血性卒中患者腦組織損傷程度和預測患者預后方面有著重要價值，可以幫助臨床醫生設立合適的恢復目標、制定最佳的治療方案，并做好患者及家屬的心理疏導工作。隨著人工智能的發展，多模態CT對AIS患者預后的預測價值將得到進一步拓展。