新生兒膽紅素腦病早期診斷MRI研究

于金紅， 苗延巍

新生兒膽紅素腦病(neonatal bilirubin encephalopathy，NBE)是新生兒期常見的臨床疾病，新生兒出生以后體內膽紅素水平明顯升高，尤其是未結合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)通過不完整血腦屏障進入顱內而引發的中樞神經系統功能損傷。患兒日后可能會出現腦癱、智力低下、語言發育遲緩，聽力下降及運動系統異常等表現，甚至危及生命。據統計，近年來我國膽紅素腦病的發病率未見下降趨勢[1]。

急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)一般指7d內膽紅素神經毒性引發腦組織的急性損害。慢性膽紅素腦病即核黃疸，是膽紅素毒性所致慢性、永久性腦損傷，而早期的ABE具有可逆性，發病早期若及時發現并得到有效治療可有效預防核黃疸的發生，改善預后[2]，因此早期準確診斷ABE具有非常重要的臨床價值。本文主要從高膽紅素腦損害的發生、發展及MRI技術對ABE相關研究的現狀予以闡述。

ABE的發病機制及臨床診斷

新生兒高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia，HB)是膽紅素生產與代謝變化之間相互作用的生理狀況，幾乎所有的新生兒都會出現，但大多數一周內癥狀消失、預后良好而不留后遺癥，眾所周知這是人們所熟知的生理性黃疸，而小部分新生兒會出現病理性黃疸，特別是存在白蛋白結合能力或親和力下降、酸中毒、早產、圍生期窒息、溶血等高危因素時，UCB的神經毒性會明顯加重腦損傷而發生ABE。游離的UCB進入腦內選擇性沉積在腦干神經核及基底神經核團，包括蒼白球、底丘腦、海馬、黑質、小腦及腦干等部位，尤其蒼白球后部受損最為嚴重[3-5]。目前膽紅素毒性導致腦組織損傷的潛在發病機制不明確，推測可能膽紅素干擾線粒體能量代謝、影響神經通路、離子通道、神經細胞膜功能與電位、神經突觸傳遞，造成神經纖維即髓鞘的損傷，嚴重的可以引起神經元細胞凋亡[3,6-8]。目前，臨床實踐中多以監測血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)濃度、總膽紅素/白蛋白(B/A)比值、腦干聽覺誘發電位等輔助手段來監測NBE的發生、發展及危險程度[9,10]，但敏感性及特異性較低。

MRI技術對ABE診斷研究

由于磁共振固有的特點，近年來，MRI已成為新生兒中樞神經系統首選的檢查手段，國內外諸多學者運用常規MRI及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)對ABE開展不少研究工作，不僅可以評估ABE腦損傷的程度及代謝的情況，同時還可以早期監測ABE的發生。

1.MRI常規序列(T1WI及T2WI)

目前，研究表明[11-13]T1WI上雙側蒼白球信號對稱性增高是ABE特征性影像表現，但易與新生兒髓鞘化的基底節T1WI高信號混淆[14]，而且蒼白球信號升高可能存在瞬時性、可變性[15]，一般7～21 d蒼白球高信號可能會消失，所以肉眼主觀判定信號升高可出現假陽性、缺乏客觀性及準確性。因此，對于如何量化評估蒼白球信號強度尤為關鍵。任國慶等[16]通過測量新生兒蒼白球的信號強度認為蒼白球的T1WI信號值超過1155±63，則提示蒼白球信號強度升高。閆瑞芳[17]最近研究發現蒼白球在T1WI上信號強度是存在不同程度的升高，但在T2WI及彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)圖像上未見信號升高，蒼白球的T1WI下限信號強度值為799，超過此值則認為信號增高，提示腦組織可能發生損傷。但直接測量蒼白球T1WI信號強度可能受不同機器、采集參數差異影響其測量準確性。近年來國內多名學者選擇蒼白球與殼核(G/P)T1WI信號強度比值作為參考。易名崗等[18]通過對85例ABE患兒G/P的研究認為G/P值>1.29可作為蒼白球受損嚴重的參考標準。賴偉等[19]認為G/P≥1.160時需警惕發生ABE。劉剛等[20]認為T1WI信號值>628或G/P值>1.38考慮ABE。而孟曉麗等[21]發現T1WI上蒼白球與背側丘腦的信號強度比值超過1.56時，需警惕NBE的發生。康志雷等[22]對27例ABE患兒與73例非ABE黃疸患兒進行研究發現ABE患兒蒼白球與側腦室腦脊液T1WI信號強度比值明顯低于非ABE患兒。T2WI盡管沒有T1WI于蒼白球區域有其“經典”的影像表現，但T2WI的蒼白球信號升高對評價患兒預后有一定價值，研究表明[23]如果T1WI上雙側蒼白球高信號轉化為T2WI序列上明顯對稱高信號，則提示發生核黃疸，預后不良。

2.彌散加權成像(DWI)

DWI是目前臨床工作中應用最廣、最基本的功能MRI成像技術之一，它可以通過水分子在不同組織內的布朗運動(即擴散)來反映組織間的微小變化，DWI對于細胞毒性水腫較敏感，常通過表觀擴散系數表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值來反應水分子的擴散速率，DWI在缺血缺氧腦病及腦損傷等疾病中應用廣泛，而近年來利用DWI對ABE的研究并不少見，學者研究[24,25]顯示ABE時DWI未見陽性信號改變，認為DWI對判定ABE的發生沒有意義。Cere等[26]研究顯示亞急性期蒼白球臨近周圍腦組織ADC值有增高，且ADC值與膽紅素水平相關。Wisnowski等[27]也報道彌散受限可能發生在大腦其它區域，包括背側丘腦腹 外側核、海馬、黑質、腦橋核、小腦齒狀核。而最近發現1例ABE患兒大腦、中腦、腦干及小腦DWI信號升高，推測膽紅素神經毒性可能按特定的神經通路對顱腦作用[28]。

3.磁共振波譜學(MRS)

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用化學位移現象來檢測活體內代謝和化學含量的唯一無創的檢查技術，最常用的是1H-MRS，能夠檢測到包括膽堿(choline，Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，Lac)、肌醇( myoinositol，mI) 及谷氨酸和谷氨酰胺( glutamine and glutamate，Glx) 等小分子代謝產物。目前研究者利用MRS對ABE的研究較多、可能樣本量小其結果不一。

新生兒的Cho峰為最高峰，NAA峰低于Cho峰，但隨著中樞神經細胞日趨成熟，NAA峰將最終超過Cho峰成為最高的波峰。諸多研究[29-31]顯示通過對ABE及日后可能發展NBE的嚴重高膽紅素血癥新生兒的基底神經節核團臨近區域進行檢測，發現NAA/Cho、NAA/Cr降低，而Lac/NAA值升高。李俊[32]發現ABE發生時NAA/Cr、Cho/Cr、α-Glx/Cr、β、γ-Glx/Cr各代謝產物比值有所增高。閆瑞芳[33]認為NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA差異無統計學意義，但新生兒高膽紅素血癥病例組mI/Cr、Glx/Cr值升高。而張捷宇等[34]發現ABE患兒的蒼白球核團NAA/Cr明顯低于非ABE黃疸患兒，Glx/Cr高于非ABE黃疸患兒。最新研究對40例ABE患兒與40例健康兒童進行對比[35]發現MRS中Lac/Cr、Cho/Cr、NAA/Cr正常，mI/Cr、Glx/Cr相對較高，此研究結果存在顯著性差異的參數與閆瑞芳研究結果一致。

4.擴散張量成像(DTI)及擴散峰度成像(DKI)

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是基于傳統的DWI的新技術，可反應水分子的各項異性，常用各項異性分數(fraction anisotropy，FA)表示組織中水分子擴散的各項異性成分占所有擴散的比值，DCav為平均擴散速率，比ADC值更能反應組織在所有方向上的擴散速率，而擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)又是DTI成像技術的擴展，基于非高斯分布模型以更真實反應人體組織微結構變化的MRI技術。

閆瑞芳[17]利用DTI對ABE齒狀核-丘腦-皮層通路的研究發現ABE的UCB神經毒素對腦組織作用可能沿著特定的神經傳導通路延伸，與Wisnowski[28]提出的皮層-腦橋-小腦-皮層的傳導通路大部分相同，但35例高膽紅素患兒分組后的蒼白球FA值組間未見顯著差異，而ADC及FA在內囊后肢存有變化，但受研究對象日齡偏大、樣本小等因素影響結果存在異議。楊獨嬌等[36]對91例膽紅素升高的患兒進行研究，首先依據TSB水平進行分組，認為不同程度高膽紅素血癥新生兒蒼白球、小腦中腳、內囊后肢FA值存在顯著差異，且TSB>342 μmol/L的高膽紅素血癥新生兒，FA值的明顯異常可能作為早期監測高膽紅素血癥腦功能損害的指標。近期徐凱[37]發現ABE時DKI成像中擴散峰值(mean kurtosis，MK)、FA值降低，同時發現蒼白球/腦脊液信號強度比值與ABE的嚴重程度強正相關性。

5.T1-mapping成像

T1-mapping成像采用6(8)個不同反轉時間的反轉恢復快速自旋回波(IR-FSE)序列, 取其平均值得到量化T1圖來獲得縱向弛豫時間T1值，主要用于心臟磁共振中。儀曉立等[38]通過對ABE組、HB組及對照組的雙側蒼白球T1值進行測量并進行組間比較，發現當T1值低于650 ms時提示可能發生ABE。丁玲等[39]測量13例輕度HB患兒及17健康新生兒的雙側蒼白球的T1值，對比分析發現兩組間T1值存在顯著性差異。上述結果也提示T1值可作為早期診斷ABE的重要參考指標。

6.靜息態fMRI

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是在沒有外界刺激狀態下的大腦活動，即使在“靜息狀態”下神經元活動仍非常活躍、進行著各種生理活動，同時伴有血流狀態的改變，基于這一特點，李曉燕等[40]發現ABE時存在多個異常增強、減弱腦區，包括顳葉、中央前回、額極、枕葉、頂葉、小腦等，且與臨床表現的定位有一定相關性，再一次證明了過高的膽紅素可引起相應腦區的功能發生改變。雖然目前利用該項技術對ABE的研究很少，但為日后繼續進一步研究奠定了基礎。

7.磁敏感加權成像(SWI)

磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是以T2*序列為基礎發展而來的MR技術可顯示不同磁敏感差別，對微出血非常敏感并廣泛應用于臨床工作中，目前國內學者閆瑞芳[17]利用SWI序列通過對35例HB患兒進行研究發現SWI均未見異常信號，僅在T1WI序列上發現3例點狀高信號而SWI呈等信號，最終經分析認為是局灶性腦白質損傷，是一種可逆性腦損傷。而最新應用三維重T2加權血管成像(three dimensions T2*weighted angiography，3D SWAN)對75例高膽紅素血癥患兒的研究[41]發現該組患兒腦內微出血數量明顯高于健康對照組，提示膽紅素升高患兒易伴發腦內微出血。

8.影像組學(Radiomics)

影像組學(Radiomics)自2012年荷蘭學者Philippe Lambin首次提出以來，基于它可以高通量從標準圖像中提取大量肉眼無法識別的影像特征并進行數據挖掘，不依賴于影像醫師的專業技能、臨床經驗和主觀因素，因此大大提高診斷的準確性，在疾病的臨床決策和技術支持中有效改善了診斷、預后和療效，目前影像組學在腫瘤領域研究已成為熱點。查閱國內外關于ABE影像組學的研究目前極少見，Liu等[42]研究32例ABE新生兒與29例健康對照組，篩選12個高效能影像組學特征，并且發現決策樹的分類性能最佳，最大AUC高達0.946，預示影像組學在ABE早期預測具有潛在應用前景。

小結與展望

綜上所述，隨著MRI技術的飛速發展及對ABE認識的不斷提高，越來越多的人關注ABE，應用先進MRI技術對ABE的早期診斷已做了大量工作，取得了巨大的成果，尤其應用fMRI及影像組學分析在早期評估ABE前景不可限量，不僅可以進行數字量化、還可以利用MRS、靜息態fMRI等無創MR技術監測ABE發生時的代謝物、了解病理生理過程及“靜息狀態下”的大腦活動等等，為臨床評估ABE的發生、發展及預后提供更多有價值的信息。但是，目前大多數研究受諸多因素影響研究結果不一致，或由于樣本量小、選取對象差異其準確性存在爭議，尚未在臨床實踐中得到廣泛應用。