Loeys-Dietz綜合征的診斷及治療進展

胡馗（綜述） 王春生（審校）

（1貴州省人民醫(yī)院心外科 貴陽 550002；2復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院心外科 上海 200032）

Loeys-Dietz綜 合 征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病［1］，目前尚無發(fā)病率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計及相關(guān)報道。LDS病變累及心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、頭面部及皮膚等；臨床特征性表現(xiàn)為主動脈瘤、動脈迂曲、眼距增寬、懸雍垂/腭裂三聯(lián)征；主動脈瘤/夾層破裂是患者死亡的主要原因。LDS的臨床表現(xiàn)與馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）有很多重疊之處，但又有自身的特點。與MFS相比，LDS的主動脈病變累及范圍更為廣泛，全身動脈均可累及；此外，LDS患者主動脈病變發(fā)病年齡早，病情進展更為迅速，發(fā)生主動脈夾層時主動脈的直徑更小，因此LDS病情較MFS更為兇險。LDS的發(fā)病與TGF-β信號通路的相關(guān)基因突變有關(guān)，但是其發(fā)病機制尚不清楚。臨床醫(yī)務(wù)人員目前對這一兇險疾病的認識不足則會導致患者不能得到早期確診和足夠的重視。本文擬對LDS的疾病分型，臨床表現(xiàn)及規(guī)范化診療等進行綜述。

疾病分型在最初的報道中，LDS患者主要攜帶TGFBR1和TGFBR2兩種基因突變，因此根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)將LDS分為兩型：以頭面部改變?yōu)橹饕w征的為Ⅰ型（LDS1）以皮膚改變?yōu)橹饕w征的Ⅱ型（LDS2）［1］。后來的研究發(fā)現(xiàn)攜帶SMAD3和TGFB2基因突變的患者也出現(xiàn)LDS特征性表現(xiàn)，患者的主動脈病變與臨床預(yù)后與之前報道的LDS類似［2-5］。于是，Loeys等［6］重新定義了LDS分型方法，根據(jù)攜帶的突變基因分為4型：LDS1（TGFBR1）、LDS2（TGFBR2）、LDS3（SMAD3）、LDS4（TGFB2）。這種新的分型方法在臨床工作中更具指導意義，提醒接診醫(yī)師不應(yīng)根據(jù)患者的系統(tǒng)表現(xiàn)來判斷疾病的嚴重程度，而是對每一個診斷為LDS的患者均給予足夠的重視和正確的指導及建議，因為系統(tǒng)表現(xiàn)很輕的患者主動脈的病變可能很嚴重。最近的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶TGFB3突變的患者也會出現(xiàn)LDS特征性的臨床表現(xiàn)，因此被納入LDS的診斷，即LDS5（TGFB3）；雖然最近的報道提示攜帶SMAD2突變的患者出現(xiàn)LDS相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議將SMAD2加入到基因檢測中，但是由于SMAD2突變的病例數(shù)相對較少，目前尚不足以對其臨床表現(xiàn)進行分類和歸納，故暫未將SMAD2突變列為新的分類［7-10］。隨著研究的繼續(xù)進行，將不斷會有新的亞型被發(fā)現(xiàn)，從而擴大LDS的疾病譜。

臨床表現(xiàn)LDS的病變主要累及心血管系統(tǒng)、頭面部、骨骼系統(tǒng)和皮膚［1，11］，其臨床表現(xiàn)與MFS存在很多相似之處，在部分患者中甚至僅憑懸雍垂裂就應(yīng)高度懷疑存在主動脈瘤或夾層的風險［12-13］。

心血管系統(tǒng)快速進展的主動脈瘤或夾層是LDS的最主要特征，也是影響患者壽命的最主要因素。LDS患者發(fā)生主動脈夾層破裂的年齡及發(fā)生夾層破裂時主動脈的直徑均明顯低于MFS等其他主 動 脈 瘤 綜 合 征［1，11，14-15］。頭 面 部 體 征 明 顯 的LDS1/2型患者發(fā)生夾層破裂的風險明顯增加，文獻報道最小的夾層破裂患兒僅3個月齡［16］。LDS患者主動脈病變不局限于主動脈根部，而是累及整個主動脈，尤以主動脈的主要分支處及顱內(nèi)動脈常見。LDS的另一個特有體征為動脈迂曲，主要發(fā)生于頸動脈系統(tǒng)及顱內(nèi)動脈［1，11，17］。LDS患者中先天性心臟病如二葉式主動脈瓣、房間隔缺損、動脈導管未閉的發(fā)生率也明顯高于普通人群［18-19］。LDS患者還常合并有二尖瓣反流［2，19-20］及心房顫動；在無主動脈瓣狹窄及高血壓的情況下出現(xiàn)左室向心性肥厚和左室收縮功能不全等［17］。

骨骼系統(tǒng)LDS患者骨骼系統(tǒng)的體征與MFS相似，特異性體征包括雞胸/漏斗胸、脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)松弛、先天性馬蹄足內(nèi)翻畸形、頸椎畸形/不穩(wěn)定等。蜘蛛指（趾）僅見于少數(shù)患者［6］。由于LDS長骨的過度生長并不像MFS那樣明顯，因此像MFS患者中常出現(xiàn)的臂展大于身高、下半身長于上半身的情況并不多見。約1/3的患者同時出現(xiàn)拇指征和腕征。關(guān)節(jié)松弛常表現(xiàn)為先天性髖關(guān)節(jié)脫位或反復(fù)半脫位［13］。也有患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動度減低，如指屈曲。其余畸形包括踝內(nèi)翻、扁平足、髖臼凸起、脊柱前移等［1，11］。LDS3患者常出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，早期被稱為動脈瘤-關(guān)節(jié)炎綜合征，主要出現(xiàn)在遠端肢體關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和脊柱［2，19］。LDS患者可伴有椎間盤退行性變和半月板損傷，最早見于12歲患者［2，19］。由于骨質(zhì) 合成不足，LDS患者發(fā)生骨 質(zhì)酥松和骨折的比例較高，且骨折后不易愈合［21］。

頭面部體征LDS患者最典型的頭面部體征包括眼距增寬及懸雍垂/腭裂，部分患者懸雍垂無明顯分裂，僅表現(xiàn)為懸雍垂增寬。另外一個對患者影響最為明顯的頭面部體征是由顱縫早閉引起的頭顱畸形，最常見的是由矢狀縫早閉引起的長頭畸形，其次是由冠狀縫早閉引起短頭畸形和額狀縫早閉則引起三角頭畸形。眼部特有體征為藍色或灰暗色鞏膜，斜視、弱視相對多見，近視較少見，視網(wǎng)膜脫落極少報道［1，11］。其余頭面部體征還包括顴骨扁平、回縮，頜下腺下頜下腺囊腫，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，咬合不正等［1，22］。MFS患者中常見的晶狀體異位 在LDS中 較 為罕 見［23-24］，是 鑒 別LDS與MFS的重要體征。

皮膚改變LDS患者皮膚的特征性改變包括皮膚松弛、變薄甚至呈透明狀，皮下靜脈清晰可見［1］；皮膚容易破損，且損傷后愈合不良伴廣泛萎縮性瘢痕［25］；還可見皮紋或面部粟粒疹［26］。對于頭面部體征不典型的患者，上述特征性皮膚改變是鑒別LDS與MFS及其他遺傳性主動脈瘤綜合征的重要依據(jù)。

LDS的診斷

診斷流程目前尚無明確的LDS診斷標準，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、家族史及基因檢測的結(jié)果做出診斷。對于有如下特征的患者考慮LDS并進行基因檢測以明確診斷［6，9，27］：（1）典型的LDS三聯(lián)征，主動瘤或動脈迂曲，眼距過寬，腭裂/懸雍垂裂；（2）早發(fā)的動脈瘤，伴有蜘蛛指（趾）、先天性指屈曲、足內(nèi)翻、各型顱縫早閉、藍色鞏膜、皮膚菲薄伴萎縮性瘢痕、皮膚易破損、關(guān)節(jié)松弛以及二葉式主動脈瓣畸形、動脈導管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟病；（3）散發(fā)的年輕先證者，伴有主動脈根部擴張或夾層；（4）具有常染色體顯性遺傳性胸主動脈瘤的家族史，尤其是早期出現(xiàn)主動脈/外周動脈夾層的家族史，主動脈疾病累及范圍不僅局限于根部；（5）具有MFS樣表型，有主動脈及骨骼特征但又達不到MFS診斷標準且無晶狀體脫位或FBNL基因突變篩查陰性［5］；（6）具有血管型Ehlers-Danlos綜合征的特殊體征如皮膚菲薄伴萎縮性瘢痕、皮膚易破損、關(guān)節(jié)活動過度等，但Ⅲ型膠原生化檢測正常和（或）COL3A基因檢測正常。

診斷確立先證者只要攜帶TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、TGFB3及SMAD2基因中的一個雜合的致病突變再加上以下任一條，即可診斷為LDS［6］：（1）主動脈根部擴張（主動脈根部Z值≥2.0）或A型夾層；（2）特殊的頭面部、骨骼、皮膚和/或血管的體征。尤其應(yīng)重視動脈迂曲，特別是顱內(nèi)動脈和頸部動脈的迂曲，以及中到大的肌性動脈動脈瘤或夾層。對于有LDS家族史的高危親屬，無論是否表現(xiàn)出明顯的血管病變和特殊體征，經(jīng)基因檢測出致病突變即可診斷。

鑒別診斷LDS患者主動脈病變累及范圍廣泛，病情進展迅速，發(fā)生夾層時主動脈直徑較低，處理策略與其他相關(guān)疾病明顯不同。早期識別并與相關(guān)疾病鑒別對及早采取有效的應(yīng)對措施及實現(xiàn)個體化治療具有重要意義。鑒別診斷主要依賴于基因檢測結(jié)合特殊體征［12，27］。

處理策略LDS患者的病情復(fù)雜，涉及心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚等，因此需要多學科的協(xié)作處理。本文僅討論心血管系統(tǒng)的處理策略。

嚴密隨訪LDS患者主動脈病變病程進展迅速，年輕患者即使血壓正常也會出現(xiàn)病情快速進展。因此，指南推薦對LDS患者進行嚴密的心血管隨訪：首次確診時行全主動脈影像學檢查并于6個月后復(fù)查，以確定是否存在主動脈擴張（Ⅰ類，C級）；此后應(yīng)每年復(fù)查從頭顱至盆腔的全身動脈MRA（Ⅰ類，B級）［28］。每兩年進行一次全身血管成像及三維重建。對于體征明顯的患兒，應(yīng)從嬰兒期開始影像學檢查；對于無嚴重頭面部和骨骼畸形的患兒，可考慮從2～3歲開始［6］。B型夾層的患者應(yīng)在發(fā)病后7～14天復(fù)查，以明確進展情況；之后于發(fā)病后1、3、6和12個月復(fù)查，此后每年復(fù)查［6］。女性患者一般可耐受妊娠及分娩，但必須重視潛在風險，盡早開展較為密集的心血管及產(chǎn)科監(jiān)測，產(chǎn)前檢查應(yīng)在具備心臟外科手術(shù)的綜合性醫(yī)院進行，如有必要可盡早行剖宮產(chǎn)術(shù)［29-32］。

藥物治療LDS的發(fā)病機制尚不清楚，藥物治療的經(jīng)驗主要來自MFS。文獻報道β受體阻滯劑可減輕血流對主動脈壁的沖擊力而具有控制馬方小鼠主動脈擴張的作用［33］，而氯沙坦不僅可以控制MFS患者主動脈快速增寬，而且具有改善馬方小鼠主動脈組織結(jié)構(gòu)的作用［33］。臨床隨機試驗也證實了氯沙控制MFS患者主動脈擴張的作用［34-36］。然而 氯 沙坦對LDS的作 用可能與MFS存 在差異［37］。盡管目前臨床上將氯沙坦作為LDS患者的預(yù)防性用藥［38］，但是其安全性和有效性仍需進一步研究。

手術(shù)治療

手術(shù)指征LDS患者是否進行手術(shù)治療需要綜合考慮主動脈直徑、病情進展速度、瓣膜功能、非心血管體征的嚴重程度、家族史和具體亞型等多種因素。文獻報道，LDS1、LDS2和LDS3的患者在主動脈直徑僅3.9～4.0 cm就發(fā)生了夾層［1-2］，LDS4患者也有在主動脈直徑＜5.0 cm時發(fā)生夾層的報道［20］。考慮到LDS患者手術(shù)的安全性，預(yù)防性手術(shù)可 取 得 較 好的效果［1，39］。因 此，2010年 美 國 主 動脈疾病診療指南及2014年歐洲心臟病協(xié)會指南均建議對所有成年LDS患者［如TEE測定主動脈直徑（內(nèi)徑）超過4.2 cm或CTA/MRA測定直徑（外徑）超過4.4 cm］考慮積極的手術(shù)干預(yù)（Ⅱa類，C級）［28，40］。

MacCarrick等［6］推薦LDS1、LDS2、LDS3成 年患者出現(xiàn)如下情況即考慮手術(shù)治療：（1）主動脈根部內(nèi)徑＞4.0 cm或內(nèi)徑每年增加＞0.5 cm；（2）升主動脈或主動脈弓內(nèi)徑＞4.0 cm；（3）降主動脈內(nèi)徑4.5～5.0 cm或內(nèi)徑每年增加＞1.0 cm；（4）腹主動脈內(nèi)徑4.0～4.5 cm或內(nèi)徑每年增加＞1.0 cm。對于未成年患者，若主動脈內(nèi)徑增加過快（＞0.5 cm/年）或頭面部體征明顯，或有主動脈直徑快速增加的家族史則考慮早期手術(shù)；否則延遲手術(shù)至主動脈瓣環(huán)直徑擴大到2.0～2.2 cm，以利于置換成人尺寸的人工血管；若患兒病情進展緩慢，頭面部體征也不明顯，則一直隨訪到主動脈直徑為4.0 cm再行手術(shù)可能更為合適。

進行手術(shù)前必須仔細鑒別LDS與血管型Ehlers-Danlos綜合征，后者的手術(shù)死亡率高達45%，必須嚴格把握手術(shù)指征［41］。

手術(shù)方式由于病變范圍常不局限于升主動脈，LDS患者常常需要同期行多部位手術(shù)［42-46］。對于主動脈瓣未受累及的根部病變，保留瓣膜根部的重建手術(shù)是最佳方式，手術(shù)安全有效［47］。對于胸或腹主動脈的病變，腔內(nèi)修復(fù)時可能會因為錨定區(qū)的持續(xù)擴張及持續(xù)的假腔灌注而導致手術(shù)失敗，應(yīng)采用開放手術(shù)，盡量將受累動脈全部置換，吻合時盡量采用分支吻合［48-49］。可考慮腔內(nèi)修復(fù)的情況：一是緊急情況下先行腔內(nèi)修復(fù)度過危險期，待患者穩(wěn)定后再行開放手術(shù)；二是病變的兩端均已行人工血管置換，錨定區(qū)可以在兩端的人工血管上［50］。

術(shù)后管理

術(shù)后復(fù)查主動脈根部手術(shù)后1年內(nèi)每3～6個月復(fù)查心超，1年后每6個月復(fù)查心超。術(shù)后MRA/CTA的復(fù)查建議1年內(nèi)每6個月進行1次，1年后每年1次，每兩年進行1次全身血管檢查。

術(shù)后用藥術(shù)后嚴格控制血壓，首選β-受體阻滯劑氯沙坦，避免使用強心劑和縮血管藥物。

生活指導LDS患者可承受中等強度體力活動，盡量避免靜力負重訓練、競技性項目及對抗性體育運動。

遺傳咨詢LDS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，約四分之一先證者具有家族遺傳背景，而四分之三的患者為新發(fā)突變。如果父母中一個患病，則每個孩子均有50%的可能性發(fā)生遺傳突變進而發(fā)病。如果一對健康父母的一個孩子出現(xiàn)一個明顯的新發(fā)突變，則下一個孩子因出現(xiàn)生殖腺嵌合體而發(fā)生LDS的概率≤1%［1］。若先證者已明確檢出有TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、SMAD2及TGFB3基因突變，則有必要對其家庭成員進行基因檢測，一旦有陽性發(fā)現(xiàn)，應(yīng)啟動LDS疑似診斷的評估并采取相應(yīng)措施［13］。

結(jié)語LDS主動脈病變進展迅速，預(yù)后較差，目前缺乏療效確切的治療藥物，手術(shù)是唯一的治療方法。然而，由于LDS的知曉率較低，很多患者沒有得到及時明確診斷并進行規(guī)律隨訪，極易導致主動脈夾層等嚴重不良事件的發(fā)生。隨著基因檢測技術(shù)的推廣和普及，更多患者得到明確診斷，更重要的是，對先證者家系成員篩查之后及早發(fā)現(xiàn)那些臨床表現(xiàn)不顯著的患者，從而進行規(guī)律隨訪和及時手術(shù)干預(yù)，進一步提高患者的綜合診療水平。

作者貢獻聲明胡馗論文撰寫和修訂。王春生論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。