呼出氣一氧化氮?jiǎng)討B(tài)檢測在兒童支氣管哮喘管理中的應(yīng)用研究進(jìn)展

黃 程，雷勛明

(成都醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院兒科，四川 成都 610000)

兒童支氣管哮喘是由T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及呼吸道上皮細(xì)胞與細(xì)胞組分共同參與所引發(fā)的慢性氣道炎癥反應(yīng)，其特征為高反應(yīng)性氣道重塑[1]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平與支氣管哮喘患者呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥之間存在相關(guān)性，F(xiàn)eNO 可反映哮喘嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥程度[2]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞、血嗜酸性粒細(xì)胞、血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平相關(guān)。因此，F(xiàn)eNO被認(rèn)為是一種常見的支氣管哮喘內(nèi)源性標(biāo)志物，而且其檢測易于操作、無創(chuàng)，目前FeNO被越來越多地應(yīng)用于臨床疾病的診斷與病情評估[3-4]。已有研究報(bào)道，相較于健康兒童，支氣管哮喘患兒FeNO水平明顯升高，建議通過檢測FeNO水平來輔助診斷兒童支氣管哮喘以及預(yù)測患兒對激素的反應(yīng)性，以指導(dǎo)藥物的選擇；FeNO動(dòng)態(tài)檢測可作為一種非侵入性的評估支氣管哮喘患兒氣道炎癥的方法之一[5-6]。本文就FeNO的影響因素及其在兒童支氣管哮喘管理中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為FeNO在臨床兒童支氣管哮喘管理中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 FeNO的產(chǎn)生及作用

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一種新型的生物信使分子，廣泛分布在生物體的各個(gè)組織和器官中，參與機(jī)體許多生理病理過程，包括支氣管擴(kuò)張、血管舒張、神經(jīng)傳遞、血管生成、平滑肌舒張和免疫應(yīng)答，是機(jī)體內(nèi)重要的內(nèi)源性調(diào)控分子[7]。通常一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)與底物L(fēng)-精氨酸相互作用可形成NO。NOS有3種或以上不同的同工酶，如神經(jīng)性NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞NOS(endothelial cell nitric oxide synthase，eNOS)、誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)[8]。生理狀態(tài)下，nNOS與eNOS表達(dá)于肺組織，可產(chǎn)生少量NO，其作為信號分子調(diào)節(jié)多種生理過程。iNOS主要分布于氣管上皮、肺內(nèi)皮及肺泡巨噬細(xì)胞中，參與炎癥性疾病的病理生理過程；與nNOS、eNOS相比，iNOS催化產(chǎn)生 NO的效率最高，可以達(dá)到其他合酶的 1 000倍；iNOS在炎癥條件下高表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量NO，從而產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用[9-10]。

2 影響FeNO水平的因素

影響FeNO水平的因素較多。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO可能與身高、年齡、性別、氣道感染、口服糖皮質(zhì)激素、過敏性鼻炎、被動(dòng)吸煙、過敏性疾病等眾多因素有關(guān)，也可能與運(yùn)動(dòng)、飲酒、吸煙有關(guān)[11]。在眾多影響因素中，年齡是影響FeNO水平的一個(gè)重要因素。研究表明，4～17歲兒童FeNO平均水平隨年齡增長而增加，可能與氣道黏膜表面積增加有關(guān)[12]。NGUYEN等[13]研究報(bào)道，F(xiàn)eNO水平與兒童身高呈正相關(guān)；家庭成員每日吸煙量>5支的兒童 FeNO 水平明顯高于家族成員不吸煙兒童，且家庭成員每日吸煙量>5支的兒童哮喘發(fā)病率明顯高于家族成員不吸煙兒童。過敏性疾病也可引起FeNO水平升高。有研究報(bào)道，哮喘急性發(fā)作時(shí)，多種細(xì)胞在氣道炎癥因子的刺激下表達(dá)iNOS，進(jìn)而可導(dǎo)致FeNO水平升高[13 ]。

3 FeNO與氣道炎癥

評估呼吸道炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)是纖維支氣管鏡下支氣管內(nèi)膜活檢及支氣管肺泡灌洗液檢測，但纖維支氣管鏡下支氣管內(nèi)膜活檢及支氣管肺泡灌洗液檢測為有創(chuàng)性操作，限制了其在兒童中的應(yīng)用[14]。因此，人們對發(fā)展氣道炎癥的非侵襲性檢測方法越來越感興趣，F(xiàn)eNO作為非侵入性檢測的標(biāo)志物之一，在臨床上被稱為“炎癥尺度”，當(dāng)哮喘患者的炎癥程度加重時(shí)FeNO水平升高，當(dāng)進(jìn)行有效治療后FeNO會隨著炎癥的減輕而下降[15]。慢性氣道炎癥是兒童支氣管哮喘的病理基礎(chǔ)，其中輔助性T淋巴細(xì)胞2型(T helper cell，Th2)所介導(dǎo)的Ⅱ型炎癥起主導(dǎo)作用，當(dāng)各類致病因子刺激Th2細(xì)胞分泌產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5和 IL-13等Ⅱ型細(xì)胞因子，使得 iNOS表達(dá)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量 NO，從而導(dǎo)致FeNO水平升高[16]。在兒童支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)和急性發(fā)作中均有氣道炎癥改變。因此，F(xiàn)eNO水平能間接反映氣道炎癥程度，對于臨床上早期干預(yù)及長期管理有著重要意義。

4 FeNO對支氣管哮喘的預(yù)測

哮喘預(yù)測指數(shù)是目前應(yīng)用最廣泛的嬰幼兒反復(fù)喘息與哮喘風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的指標(biāo)。有研究報(bào)道，反復(fù)喘息幼兒和哮喘預(yù)測指數(shù)陽性的學(xué)齡前兒童 FeNO 水平高于健康學(xué)齡前兒童，認(rèn)為FeNO水平可以作為哮喘診治的參考指標(biāo)[17-18]。KARRASCH等[19]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘診斷中的總體敏感性高于特異度，提示FeNO在證實(shí)而不是排除哮喘的診斷方面可能更有用。PIJNENBURG[20]研究指出，與 FeNO 值較低的兒童相比，F(xiàn)eNO>35 ppb的兒童患哮喘風(fēng)險(xiǎn)更高，且FeNO每增加10個(gè)ppb，患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)就增加1倍，因此，高 FeNO 水平患兒患支氣管哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高，證實(shí) FeNO 水平對小兒支氣管哮喘發(fā)作具有一定的預(yù)測價(jià)值。

5 FeNO對支氣管哮喘及咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)的診斷價(jià)值

支氣管哮喘是臨床常見的慢性呼吸道疾病，其發(fā)生可能與氣道高反應(yīng)性、支氣管痙攣密切相關(guān)，慢性氣道炎癥反應(yīng)是其標(biāo)志性特征[21]。肺功能可用于兒童健康評估、呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和治療等方面，尤其在喘息性疾病的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后評估等方面有重要意義，但因設(shè)備昂貴、報(bào)告判讀困難、兒童配合不佳、操作繁瑣、氣道高反應(yīng)性檢驗(yàn)特異度低等因素的限制而在臨床中的普及率不高；而且該項(xiàng)檢查僅能反映支氣管哮喘患兒氣道的生理情況，不能及時(shí)、準(zhǔn)確地反映患兒的氣道炎癥程度。支氣管哮喘存在難以根治、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，需動(dòng)態(tài)檢測肺功能[22]。但肺量測定法和支氣管激發(fā)試驗(yàn)等侵入性檢查方法有發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)[23]。FeNO檢測是一項(xiàng)無創(chuàng)的診斷性試驗(yàn)方法，以其簡便、快速、無創(chuàng)、重復(fù)性好等優(yōu)勢越來越多地用于支氣管哮喘的診斷中。有研究報(bào)道，F(xiàn)eNO為27.96 ppb 時(shí)是比較理想的支氣管哮喘診斷臨界值[24]。有文獻(xiàn)報(bào)道，利用FeNO的特異性和敏感性，在支氣管哮喘患者診斷過程中具有一定的參考價(jià)值，F(xiàn)eNO可作為診斷兒童支氣管哮喘的有效工具[25-26]。

CVA與典型支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制相似[27]。研究報(bào)道，CVA患兒FeNO水平明顯高于健康兒童和上氣道咳嗽綜合征患兒，且在CVA患兒痰液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量與FeNO水平呈相同趨勢，提示FeNO水平對CVA診斷的重要作用[28]。研究報(bào)道，F(xiàn)eNO對CVA的最佳診斷臨界值為25.5 ppb[29]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)eNO與小氣道功能檢測相結(jié)合可增加兒童CVA診斷的準(zhǔn)確性[30]。

因?yàn)镕eNO 是由氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生，所以非嗜酸性粒細(xì)胞支氣管哮喘患兒FeNO 水平不會顯著升高，因此，F(xiàn)eNO 水平只能反映嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的氣道炎癥情況[16]。但部分支氣管哮喘患兒是非嗜酸細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥，因此，雖然FeNO是評估氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的重要指標(biāo)之一，但尚不能將其作為兒童支氣管哮喘確診的指標(biāo)。FeNO聯(lián)合其他指標(biāo)(如血嗜酸性粒細(xì)胞或肺功能)來預(yù)測及診斷支氣管哮喘將成為未來研究的重點(diǎn)[31]。

6 FeNO水平在吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)療效評估中的作用

ICS是控制呼吸道炎癥反應(yīng)及防止氣道重塑的首選藥物，適用于各年齡段、各種嚴(yán)重程度的支氣管哮喘患兒[32]。FeNO 是反映嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的無創(chuàng)性指標(biāo)，可作為評估臨床緩解期的哮喘兒童氣道炎癥控制水平的可靠指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患兒經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后FeNO水平明顯下降，提示檢測FeNO可作為一種潛在的非侵入性方法來評估支氣管哮喘和監(jiān)測抗炎治療反應(yīng)[33]。另有研究報(bào)道，基線FeNO水平越高的支氣管哮喘患兒，激素治療受益越大，動(dòng)態(tài)監(jiān)測FeNO可提高ICS治療的依從性，降低支氣管哮喘的復(fù)發(fā)率和急性加重率[34]。KELLERER等[35]認(rèn)為，可將 FeNO 作為支氣管哮喘管理的一部分，在治療期間反復(fù)多次測量FeNO值來判斷治療反應(yīng)，以調(diào)整支氣管哮喘患兒ICS治療劑量，從而減少急性發(fā)作次數(shù)。

7 結(jié)語與展望

既往支氣管哮喘的診斷、治療和評估依賴于臨床癥狀和肺功能，而忽視了氣道炎癥，這可能是造成難治性哮喘因素之一。目前，支氣管哮喘的治療目的已從以往單純解除支氣管痙攣轉(zhuǎn)變?yōu)榭刂茪獾姥装Y，F(xiàn)eNO作為一種非侵入性生物標(biāo)志物，能夠較好地反映氣道炎癥反應(yīng)，可用于哮喘的輔助診斷與管理。雖然FeNO是評估氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的重要指標(biāo)之一，但是尚不能將其作為兒童支氣管哮喘確診指標(biāo)，尤其是單次檢測的臨床意義有限。在除外干擾因素后，F(xiàn)eNO動(dòng)態(tài)檢測對預(yù)測支氣管哮喘發(fā)生及評估激素的治療效應(yīng)有一定意義。