體素內不相干運動成像在預測肝癌微血管侵犯中的價值

陳俊羽，殷江浩，李俠

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一。雖然手術切除、射頻放療、肝移植方法均等對肝癌有一定的治療效果，但其術后復發率仍居高不下，嚴重影響患者的預后[1]。微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)是肝癌復發的重要因素[2]，因此，明確是否存在MVI對肝癌治療方案的制定具有重要意義。

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可無創反映腫瘤內水分子的擴散特征，揭示微觀結構，在MVI的預測中已有報道[3-4]。然而，傳統DWI是基于單指數模型，并不能完全反映擴散信號的變化。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像包括真實擴散及毛細血管微循環灌注兩個方面，對擴散運動的描述更接近真實。IVIM成像在預測MVI中的價值尚未有報道，因此本研究探討IVIM成像在預測HCC中MVI的應用價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2016年2月-2021年8月經手術和病理證實的145例HCC患者的MR圖像資料。納入標準：①所有患者為初發首診，MR檢查前未進行各種治療；②影像檢查和手術時間間隔在一個月之內。排除標準：圖像質量不佳，不符合測量要求。最終納入104例患者，男78例，女26例，年齡42～81歲，平均年齡(60.4±9.3)歲。本研究通過了本院倫理委員會批準，免除受試者知情同意。

2.檢查方法

采用1.5T超導磁共振成像系統(SIGNA 1.5T HDi，GE Healthcare)，8通道腹部相控陣線圈。掃描前患者空腹6～8 h，并進行平靜呼吸和屏氣訓練。掃描序列及參數如下：①T2WI：FOV 38 cm×38 cm，矩陣320×256，層厚6 mm，層間距2 mm，TE 85 ms，TR 8000 ms；②單b值DWI序列：FOV 38 cm×38 cm，矩陣128×128，層厚6 mm，層間距2 mm，TR 6000 ms，TE 78 ms，b值分別為0和800 s/mm2；③多b值IVIM序列：常規參數同前，b值分別為0、20、50、100、150、200、400、600、800、1000 s/mm2；④肝臟加速容積采集技術(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)動態增強序列，FOV 38 cm×38 cm，翻轉角(FA)12°，TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，矩陣288×224，層厚4.0 mm。對比劑采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，拜耳藥業)，注射劑量為0.2 mmol/kg體重，流率2.0 mL/s，隨后用等速等量生理鹽水沖管，采集蒙片、動脈期、門靜脈期、平衡期及延遲期。

3.圖像分析

將圖像傳至AW 4.6工作站(Advantage Workstation 4.6，GE Healthcare)，分別處理DWI和IVIM圖像。DWI后處理得到表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖。ADC值的計算基于以下公式：Sb/S0=exp(-bADC)。IVIM參數計算基于以下公式：Sb/S0= fexp(-bD*)+(1-f)exp(-bD)，其中S0為b值為0時的信號強度，而Sb則為b值為非0時的信號強度。D值為擴散系數，代表純的水分子擴散運動，單位為mm2/s，D*值為灌注相關的擴散運動，單位為mm2/s，f值為灌注分數。兩名腹部專業碩士研究生勾畫腫瘤所有層面的邊界，以增強圖像作為參考，盡量避開囊變壞死區。計算腫瘤整體各參數的平均值，最終由一名有15年腹部MR診斷經驗的副主任醫師對ROI勾畫的準確性進行審核。

4.HCC病理結果及MVI判定

由一名8年診斷經驗的病理專家進行HCC病理分級及有無MVI的判定，標準為顯微鏡下內皮細胞襯覆的血管腔內可見癌細胞巢團即可診斷MVI，常見于癌旁肝組織內門靜脈小分支及腫瘤包膜內血管。

5.統計學分析

采用SPSS 22.0軟件將數據進行統計分析，采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價兩名研究生測量結果的一致性(ICC≤0.5，一致性差；ICC為0.51～0.75，中度一致性；ICC為0.76～0.90，一致性較好；ICC>0.90，一致性很好)。采用K-S檢驗分析數據的正態分布性，檢驗結果顯示各參數均服從正態分布，測量結果以均數±標準差表示。采用獨立樣本t檢驗比較MVI陽性和MVI陰性組的D、D*及f值，采用Logistic回歸分析預測MVI的獨立影響因素。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估差異有統計學意義的參數對MVI陽性的診斷效能。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1.HCC患者MVI分組結果及臨床病理特征

在104例HCC中，MVI陽性組57例，其中男43例，女14例，平均年齡63.2±12.6歲。MVI陰性組47例，其中男35例，女12例，平均年齡56.7±8.5歲。兩組間年齡和性別的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料及病理結果對比

2.測量結果一致性檢驗及DWI和IVIM參數比較

兩名研究生測量結果的ICC值在0.825～0.930之間，一致性較好。HCC MVI陽性患者平掃、增強及IVIM影像表現見圖1。MVI陽性組及陰性組DWI/IVIM參數比較結果顯示，MVI陽性組的ADC值和D值均低于MVI陰性組(P<0.05)，而兩組的D*和f值差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 MVI陽性組和陰性組ADC及IVIM參數比較

圖1 男，64歲，肝右葉HCC，MVI陽性。a)T2壓脂序列可見腫瘤信號混雜；b)動脈期，腫瘤不均勻強化；c)門靜脈期，強化退出；d)b值為800s/mm2時的DWI圖；e) ADC圖，ADC=1.13×10-3mm2/s；f)IVIM D圖，D=0.92×10-3mm2/s；g)IVIM D*圖，D*=11.6×10-3mm2/s；h)IVIM f圖，f=27.4%。

3.Logistic回歸及ROC曲線分析

將存在組間差異的參數進行單因素回顧分析，結果顯示，MVI陽性組與MVI陰性組的ADC值(OR=1.486，95%CI：1.253～1.762，P<0.001)和D值(OR=1.690，95%CI：1.372～2.082，P<0.001)差異具有統計學意義。繼續進行多因素回歸分析，D值是預測MVI陽性的獨立危險因素(OR=3.274，95%CI：1.670～6.421，P<0.01)，而ADC值則不是獨立危險因素(P>0.05)。ADC值和D值預測MVI的ROC曲線分析見圖2。ADC值和D值的AUC分別為0.787和0.826。當D的截斷值為0.853×10-3mm2/s時(95%CI：0.749～0.903)，敏感度為80.9%，特異度為71.2%。

討 論

微血管癌栓，是指在顯微鏡下在內皮細胞襯覆的血管腔內的癌細胞巢團，當管腔內出現懸浮癌細胞數目≥50個時，即可稱為MVI。MVI反映HCC早期侵襲及轉移能力，與術后復發和遠期生存率密切相關[5]。早期確定MVI，就可進行更大范圍的手術切除或射頻消融改善預后。然而，目前MVI只能通過術后病理證實，術前穿刺活檢雖然有一定的幫助，但屬于有創性方法，且存在取樣誤差。因此，術前無創評估MVI對于HCC的精準治療尤為重要。

研究報道，MR常規形態學成像，如腫瘤大小、邊緣、動脈期瘤周強化、肝膽期腫瘤信號、瘤周低信號等表現均可幫助預測是否存在MVI[6-8]。然而，影像特征與MVI的相關性仍不明確。DWI及ADC值在肝臟病變檢出、鑒別診斷等方面的價值優于解剖成像，而其在判斷MVI中的價值也越來越受到關注。本研究發現，MVI陽性組的ADC值低于MVI陰性組，表明ADC值可幫助預測MVI，這與以往的研究結果一致[9-11]。然而，在多因素回歸分析中，ADC值并不是預測MVI的獨立因素。隨著對擴散成像研究的深入，有學者發現組織中毛細血管隨機排列類似水分子的擴散，當b值較低(<200 s/mm2)的時候，微循環灌注是影響擴散信號的主導因素，因此提出了基于雙指數模型的IVIM理論[12]。國內外研究均證實，IVIM在肝臟病變的良惡性鑒別及療效評價等方面的價值均要優于單指數的ADC值[13-14]。本研究表明，MVI陽性組的D值顯著下降，診斷效能優于ADC值，且多因素回歸分析提示其也是預測MVI的危險因素，這也提示微循環灌注會影響ADC的測量。MVI陽性組中ADC和D值的下降可能與以下原因有關，MVI陽性的腫瘤惡性程度更高，侵襲性更強，增殖速度更快，使得細胞密度更大，因此細胞間水分子擴散受限。同時，異質性更高的腫瘤核漿比例更高，細胞內水分子擴散也受影響。此外，MVI患者的門靜脈、肝靜脈分支內的微小癌栓也是阻礙水分子的自由擴散的因素之一。在本研究中，D*值和f值在MVI陽性與陰性組中差異并無統計學意義，這與Wei等[15]研究結果一致。D*值反映血流灌注量，而f值與腫瘤血管生成有關，兩組D*和f值無差異的原因可能在于MVI主要存在于鏡下微血管中，輕微的血流改變尚不足以引起宏觀的血流量變化。Li等[16]的研究報道MVI陽性患者D*值和f值有輕微升高，這可能與序列參數設置的不同有關，以往研究報道TE值、T2效應、噪聲等對D*和f值均有一定影響，且測量結果的穩定性和可重復性都有待提高[17]。

圖2 a)ADC值預測MVI的ROC曲線；b)D值預測MVI的ROC曲線。

本研究存在一些不足之處：第一，樣本量較小，需要更大樣本量及多中心的研究。第二，DWI基于單次激發平面回波成像，圖像分辨率低，且存在變形及磁敏感偽影，勾畫腫瘤邊界容易出現誤差。下一步的研究可采用多次激發成像技術改善DWI的圖像質量[18]，提高測量準確性。第三，組織病理的采樣部位和圖像測量點難以匹配，因此，本研究測量了腫瘤整體的參數值，以盡可能減少這種誤差。

總之，MVI嚴重影響HCC患者復發和預后，術前無創的預測MVI至關重要。IVIM參數中的D值優于傳統ADC值，能更好的幫助判斷MVI，且是預測MVI的獨立危險因素，因此在HCC患者治療方案的選擇和預后評價中具有一定價值。