DCE-MRI參數(shù)及紋理特征在宮頸癌新輔助化療療效中的預(yù)測價值

鐘俊遠，鐘儉平，王肇平，彭吉東，鐘貽洪

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是指在手術(shù)前或放療前進行2～3個療程的化學(xué)治療，近年來隨著化療藥物和方案的不斷改善，NACT成為了宮頸癌綜合治療的一個重要組成部分，有望縮小腫瘤體積，消滅潛在的亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶，盡早篩選對NACT敏感的宮頸癌人群，對于其治療決策有一定的指導(dǎo)意義[1]。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一種快速動態(tài)MRI掃描技術(shù)，能夠通過生成時間-信號強度曲線來描述病灶增強過程，反映了組織的血流動力學(xué)變化[2-3]。紋理分析通過一定的圖像處理技術(shù)提取醫(yī)學(xué)圖像的像素空間分布參數(shù)，通過這些定量的紋理參數(shù)來深入描述病灶特征，在疾病的診斷及預(yù)后評估中均有價值[4-5]。本研究旨在探討DCE-MRI成像參數(shù)及紋理參數(shù)對宮頸癌NACT療效的預(yù)測價值。

圖1 病例納入排除流程圖。

材料與方法

1.一般資料

回顧性收集2018年1月-2021年1月本院收治的接受NACT治療的宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)檢查確診為宮頸癌；②所有患者接受NACT治療(NACT是指在宮頸癌局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NACT治療前一周內(nèi)未行DCE-MRI掃描；②MRI圖像質(zhì)量不佳，無法用于圖像分割及紋理特征提?。虎跱ACT治療前進行了任何抗腫瘤治療；④隨訪數(shù)據(jù)不完整。病例納入排除流程圖見圖1。本研究已獲得機構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)，已獲取患者知情同意。由兩名臨床醫(yī)師共同商議，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版將患者分為有效組(完全緩解和部分緩解，36例)及無效組(疾病穩(wěn)定和疾病進展，27例)。

2.MRI檢查

采用GE 3.0T MR掃描儀進行盆腔掃描。掃描序列包括常規(guī)T1WI、T2WI、DCE-MRI。掃描參數(shù)：T1WI：TR 704 ms，TE 8.7 ms，層厚5 mm，層間距6 mm；T2WI：TR 3000～4000 ms，TE 70～76 ms，層厚5 mm，層間距6 mm；經(jīng)肘靜脈注射對比劑釓雙胺注射液，劑量0.1 mmol/kg體重，流率2.5 mL/s，翻轉(zhuǎn)角15°，總掃描時間約5 min。采用DCE-MRI三維成像序列重建矢狀面圖像：TR 3.1 ms，TE 1.25 ms，層厚4 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，矩陣202×384。

3．圖像分析

將DCE-MRI圖像導(dǎo)入GE Functool 4.6工作站，采用GenIQ軟件進行圖像后處理獲取DCE-MRI定量參數(shù)，將DCE-MRI原始圖像導(dǎo)入Omni-Kinetics軟件獲取紋理參數(shù)。由兩名分別具備2年和5年的影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師，在未知分組情況下獨立進行宮頸癌病灶勾畫，兩人意見不一致時與第3名具備8年診斷經(jīng)驗為的醫(yī)師進行商議。要求醫(yī)師選擇宮頸癌病灶面積最大且顯示最佳的層面勾畫興趣區(qū)(region of interest，ROI)。DCE-MRI的定量參數(shù)包括：最大斜率(Maxslope)、對比增強率(CER)、對比劑濃度時間曲線下面積(IAUGC)、轉(zhuǎn)運常數(shù)(Ktrans)、血管外細胞間隙體積百分?jǐn)?shù)(Ve)、速率常數(shù)(Kep)。紋理參數(shù)包括：Min Intensity、Max Intensity、Median Intensity、Mean Value、stdDeviation、Mean Deviation、skewness、kurtosis、Entropy、Energy、Correlation、Low Grey Level Run Emphasis、Short Run High Grey Level Emphasis、Long Run Low Grey Level Emphasis、Grey Level Nonuniformity、Run Length Nonuniformity、Short Run Low Grey Level Emphasis。

4．統(tǒng)計學(xué)分析

采用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation，ICC)分析觀察者一致性：良好(ICC≥0.75)、中等(0.4

結(jié) 果

1．患者基線數(shù)據(jù)

圖2 女，49歲，經(jīng)腔鏡組織學(xué)檢查確診為宮頸鱗癌。a)行NACT治療前一周內(nèi)行DCE-MRI掃描；b)DCE-MRI后處理重建Maxslope圖，Maxslope=0.0243；c)CER圖，CER=2.146；d)IAUGC圖，IAUGC=0.233；e)Ktrans圖，Ktrans=0.312；f)Ve圖，Ve=0.177；g)Kep圖，Kep=1.732。

本文納入63例宮頸癌患者，有效組36例，無效組27例，結(jié)果顯示兩組的國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)分期差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023)，患者基線數(shù)據(jù)見表1。

2．DCE-MRI定量參數(shù)及紋理參數(shù)的觀察者一致性

DCE-MRI參數(shù)(Maxslope、CER、IAUGC、Ktrans、Ve、Kep)及部分紋理參數(shù)(Mean Value、stdDeviation、Mean Deviation、skewness、kurtosis、Entropy、Energy、Correlation、Low Grey Level Run Emphasis、Short Run High Grey Level Emphasis、Long Run Low Grey Level Emphasis、Grey Level Nonuniformity、Run Length Nonuniformity、Short Run Low Grey Level Emphasis)的觀察者一致性良好(ICC≥0.75)。余紋理參數(shù)(Min Intensity、Max Intensity、Median Intensity)的ICC值<0.75。

3．DCE-MRI定量參數(shù)在有效組與無效組間的差異

有效組的CER、Ktrans值均顯著低于無效組(P=0.004、0.012)，MaxSlope、IAUGC、Ve、Kep在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2，圖2)。

表2 DCE-MRI定量參數(shù)在有效組與無效組間的差異

4．紋理參數(shù)在有效組與無效組間的差異

有效組Mean Value、Grey Level Nonuniformity顯著低于無效組(P=0.003、0.002)，Energy顯著高于無效組(P=0.024)；余紋理參數(shù)在有效組與無效組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 紋理參數(shù)在有效組與無效組間的差異

表4 DCE-MRI、紋理、臨床參數(shù)的ROC分析結(jié)果

圖3 DCE-MRI參數(shù)、紋理參數(shù)、臨床參數(shù)及聯(lián)合后評估宮頸癌NACT療效的ROC曲線。

5．DCE-MRI、紋理、臨床參數(shù)的診斷效能

DCE-MRI定量參數(shù)的診斷效能：CER、Ktrans評估NACT療效的AUC值分別為0.712、0.695。紋理參數(shù)評估NACT療效的AUC值為0.647～0.716。FIGO分期的AUC值為0.647。將有組間差異的DCE-MRI參數(shù)、紋理參數(shù)及FIGO分期聯(lián)合后，AUC為0.922，敏感度為0.972，特異度為0.743(表4，圖3)。

討 論

NACT是宮頸癌的重要治療手段之一，早期評估NACT療效對宮頸癌患者治療方案的選擇和預(yù)后評估尤為重要。近年來，MR檢查已經(jīng)從常規(guī)成像逐漸發(fā)展到多模態(tài)的MR功能成像，在改善病變的檢出和診斷方面發(fā)揮出顯著優(yōu)勢。DCE-MRI是一種連續(xù)、重復(fù)、快速的MR成像方法，可以基于藥代動力學(xué)Tofts-Kermode雙室模型獲取定量參數(shù)，反映了病變的微循環(huán)變化，目前在宮頸癌診療中已有相關(guān)報道[6-8]。

1．DCE-MRI參數(shù)在評估宮頸癌NACT療效中的價值

本研究發(fā)現(xiàn)，在DCE-MRI的藥代動力學(xué)半定量參數(shù)中，宮頸癌NACT有效組的CER值顯著低于無效組(P=0.004)，而Maxslope、IAUGC在兩組間無顯著差異，該結(jié)果提示無效組的宮頸癌原發(fā)病灶的灌注高于有效組，這可能與微血管密度較高有關(guān)。周意明等[9]比較了乳腺DCE-MRI參數(shù)預(yù)測乳腺癌NACT療效的價值，給出了與本研究相反的結(jié)果，即Maxslope和IAUGC在NACT顯著反應(yīng)組和非顯著反應(yīng)組間存在顯著差異，但發(fā)現(xiàn)CER無組間差異，這可能與病種及化療方案的差異有關(guān)，值得進一步探討。

在DCE-MRI的藥代動力學(xué)定量參數(shù)中，有效組的Ktrans值顯著低于無效組(P=0.012)，而Ve、Kep在兩組間無顯著差異。Ktrans、Ve、Kep是DCE-MRI后處理中獲取的血流動力學(xué)參數(shù)，用于定量描述病灶中血管內(nèi)外對比劑的濃度梯度以及轉(zhuǎn)移情況，其中，Ktrans描述了對比劑從血管流入組織間隙的速度，Ve是指血管外細胞間隙體積百分?jǐn)?shù)，Kep指的是對比劑流出速度[10]。本研究結(jié)果中Ktrans值在兩組間的差異提示有效組的宮頸癌組織具備更低的微血管密度及更低的新生血管滲透性有關(guān)，所以有效組的宮頸癌患者可能對治療更加敏感，預(yù)后也往往更好。而Kep及Ve均無組間差異，可能是由于腫瘤組織的血流存在時間和空間分布欠均勻、Ve受水腫等因素影響而導(dǎo)致測量不穩(wěn)定等。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)NACT有效組的患者傾向于具有更高的Ktrans和更低的Ve，該結(jié)果與本研究存在差異，可能的原因是該研究收集的宮頸癌患者為局部晚期，而本研究涵蓋Ⅰ～Ⅲ期宮頸癌患者，不同病理分期的腫瘤在血流灌注和血管通透性方面存在差異，故而體現(xiàn)出Ktrans和Ve差異。此外，本研究中CER及Ktrans的診斷效能有限，AUC值僅為0.712、0.695，分析原因不排除多期圖像配準(zhǔn)不佳、腫瘤異質(zhì)性等導(dǎo)致組間差異性受到影響。

2．紋理參數(shù)在評估宮頸癌NACT療效中的價值

在本研究納入的紋理參數(shù)中，Min Intensity、Max Intensity、Median Intensity的觀察者一致性不高(ICC值<0.75)，上述三個參數(shù)分別表示ROI像素值中的最小值、最大值、中位值，前兩者屬于極端值，所以穩(wěn)定性差，而中位值是基于所有像素值按大小排序后獲取的中間值，容易受到手動分割的干擾，故穩(wěn)定性較低。

Mean Value反映了像素值的平均值，在增強圖像中更直觀地反映出病灶強化程度，本研究中有效組Mean Value顯著低于無效組(P=0.003)，提示無效組的強化程度更高，即無效組血供更加豐富，與本研究中上述DCE-MRI參數(shù)獲取的結(jié)論相一致。另外，Grey Level Nonuniformity提示圖像中灰度值的相似性及運行長度的不均勻性，與組織異質(zhì)性呈正相關(guān)[12-13]。本研究結(jié)果中，有效組Grey Level Nonuniformity顯著低于無效組(P=0.002)，提示無效組的異質(zhì)性更高。Energy反映了圖像灰度分布均勻和紋理粗細度，與腫瘤異質(zhì)性呈負相關(guān)[14]。本研究結(jié)果中，有效組Energy顯著高于無效組(P=0.024)，同樣提示無效組的高異質(zhì)性。回顧文獻，對NACT無效的腫瘤組織往往病理成分更復(fù)雜、腫瘤細胞密度更高，故異型性更加明顯[15]。Zou等[16]在基于DCE-MRI紋理分析預(yù)測了局部進展期直腸癌患者NACT療效，發(fā)現(xiàn)病理上完全反應(yīng)組的Energy更高，與本研究結(jié)果一致。

本研究ROC曲線分析顯示，紋理參數(shù)評估NACT療效的AUC值為0.647～0.716。本研究雖納入較多的紋理參數(shù)，但結(jié)果顯示僅Mean Value、Grey Level Nonuniformity、Energy在有效組和無效組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]到三者對圖像紋理的分析角度均不同，故本研究將上述三個紋理參數(shù)進行聯(lián)合時避免了模型共線性對結(jié)果的干擾。另外，本研究將上述有組間差異的紋理參數(shù)及DCE-MRI參數(shù)進行聯(lián)合診斷后，其AUC提升至0.920，敏感度為0.972，特異度為0.741。該結(jié)果提示圖像紋理特征對于預(yù)測NACT療效是有效的補充信息，將其與DCE-MRI參數(shù)進行綜合考慮，能夠更全面挖掘?qū)m頸癌組織的影像學(xué)特點，對于預(yù)測療效顯示出更佳效果。

此外，本研究收集了宮頸癌患者的基本臨床信息，發(fā)現(xiàn)僅FIGO分期在有效組和無效組間差異顯著(P=0.023)，且其診斷效能有限，AUC值僅為0.647。其他臨床參數(shù)(包括組織學(xué)類型)均無預(yù)測價值，該結(jié)果有待擴充樣本量后進一步驗證。

3．局限性

本研究的局限性：①本研究的樣本量雖滿足統(tǒng)計學(xué)要求，但樣本量仍有限，未來需要擴充樣本量后進一步驗證；②本研究為回顧性研究，存在一定的偏移，鼓勵未來開展前瞻性研究。

綜上所述，本研究提出DCE-MRI參數(shù)及紋理參數(shù)在預(yù)測宮頸癌NACT療效中具備一定的價值，能夠為宮頸癌的治療方案及預(yù)后提供有價值的信息。