多面手小腦：認(rèn)知、情感及其他

編譯 傳植

神經(jīng)病學(xué)家戈登·霍爾姆斯（Gordon Holmes）在第一次世界大戰(zhàn)時(shí)任英國(guó)陸軍軍醫(yī)，他碰上了許多遭受頭部槍傷的士兵。在照看這些戰(zhàn)爭(zhēng)中的不幸者時(shí)，霍爾姆斯發(fā)現(xiàn)如果損傷了腦底的一個(gè)小結(jié)構(gòu)——小腦（cerebellum，拉丁語(yǔ)中意為“小的腦”），大多會(huì)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性障礙。霍爾姆斯于1917年在期刊《腦》（Brain）上撰文描述了這一現(xiàn)象，稱小腦是“增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的器官”，這篇文章產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響?；魻柲匪菇忉尩?，小腦并不直接產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，而是“設(shè)置”或“調(diào)整”運(yùn)動(dòng)，使之能夠“迅速、有效且協(xié)調(diào)地響應(yīng)大腦的沖動(dòng)”。換言之，小腦負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)大腦皮層的運(yùn)動(dòng)指令，而大腦皮層這一棒球手套樣的結(jié)構(gòu)組成了人腦的大部分，是人腦的主要“指揮者”。

霍爾姆斯的報(bào)告和距那時(shí)一個(gè)世紀(jì)前科學(xué)家所記錄的相一致。早在19世紀(jì)初，法國(guó)生理學(xué)家瑪利-簡(jiǎn)-皮埃爾·弗盧龍（Marie-Jean-Pierre Flourens）在移除鴿子的小腦后發(fā)現(xiàn)其蹣跚而行，如同醉酒。他的觀點(diǎn)同霍爾姆斯相似，認(rèn)為小腦是腦中協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的主要結(jié)構(gòu)。“過去100年間，人們對(duì)小腦擅長(zhǎng)的功能已經(jīng)有了教科書般的結(jié)論?！庇?guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家邁克爾·豪澤（Michael Hausser）這么認(rèn)為。不過，他又說現(xiàn)在“我們要重寫教科書”。

20世紀(jì)80年代起，科學(xué)家們開始猜測(cè)小腦的功能不僅與運(yùn)動(dòng)相關(guān)。首先是一些病例報(bào)告中小腦損傷患者會(huì)表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)性的損害，譬如難以利用環(huán)境線索規(guī)劃自身行動(dòng)。之后的數(shù)十年間，人類患者和動(dòng)物研究逐漸證實(shí)了這一激進(jìn)的假設(shè)。目前仍然不斷有證據(jù)顯示小腦具有廣泛的功能，涉及認(rèn)知、情緒加工和社會(huì)行為。這些工作同時(shí)也指出了小腦在部分神經(jīng)精神障礙中的潛在重要作用，包括孤獨(dú)癥和精神分裂癥。近年來，科學(xué)家們持續(xù)發(fā)現(xiàn)小腦的新功能，同時(shí)開始繪制調(diào)控該腦區(qū)非運(yùn)動(dòng)功能的環(huán)路。

“小腦功能僅限運(yùn)動(dòng)行為的看法是錯(cuò)誤的，”豪澤評(píng)價(jià)道，“它在驅(qū)動(dòng)行為上有更加豐富而有趣的功能?！?/p>

運(yùn)動(dòng)之外

20世紀(jì)80年代，最初接受數(shù)學(xué)、物理學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)訓(xùn)練的神經(jīng)科學(xué)家漢麗艾塔·雷娜（Henrietta Leiner）觀察到人類小腦相對(duì)其他物種的體積更大，而對(duì)人類小腦的功能是否僅限于運(yùn)動(dòng)提出了質(zhì)疑。人類小腦表面存在緊密的褶皺，其表面積驚人地達(dá)到了人類大腦皮質(zhì)的80%。在小腦的功能未被完全認(rèn)識(shí)的1986年，雷娜和同事們發(fā)表文章提出小腦結(jié)構(gòu)中最晚進(jìn)化而來的部分涉及高級(jí)別的心智功能，在“小”腦已被認(rèn)識(shí)的“運(yùn)動(dòng)靈活”功能之外，它還有助于“思維敏銳”。

實(shí)際上早在19世紀(jì)初就有小腦損傷導(dǎo)致非運(yùn)動(dòng)損害的線索。20世紀(jì)80年代，在波士頓城市醫(yī)院任神經(jīng)科住院醫(yī)師的杰勒米·施馬赫曼（Jeremy Schmahmann）發(fā)現(xiàn)了距那時(shí)近200年前的臨床報(bào)告，描述小腦損傷或缺失的個(gè)體存在潛在的智能、社會(huì)和情感功能缺陷。這引起了施馬赫曼的興趣，他決定進(jìn)一步研究下去。

施馬赫曼在成為麻省總醫(yī)院的神經(jīng)科醫(yī)師后，對(duì)小腦受到腫瘤生長(zhǎng)等損傷的患者進(jìn)行了一系列觀察。1998年，他和同事珍妮特·謝爾曼（Janet Sherman）發(fā)表文章首次描述了所謂的小腦認(rèn)知情感綜合征，表現(xiàn)為一系列的認(rèn)知和行為損害，譬如抽象推理和情感控制問題。這一病癥如今被命名為施馬赫曼綜合征，豪澤評(píng)價(jià)道，它幫助人們認(rèn)識(shí)到小腦在協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)之外的功能。

另一些小腦廣泛功能譜的線索則來自神經(jīng)精神障礙，尤其是精神分裂癥和孤獨(dú)癥的腦區(qū)研究。數(shù)十年前的文獻(xiàn)就已經(jīng)記錄了兩類患者的小腦存在解剖學(xué)異常。這些臨床觀察同施馬赫曼等人在20世紀(jì)90年代的研究結(jié)果一致，那時(shí)他們發(fā)現(xiàn)猴腦中小腦和部分大腦皮質(zhì)的解剖學(xué)連接同記憶、注意力和其他高級(jí)功能相關(guān)。隨后于2009年，神經(jīng)科學(xué)家利用功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)人類小腦在涉及語(yǔ)言、記憶和情緒加工的任務(wù)中被激活。這項(xiàng)工作也發(fā)現(xiàn)小腦大部分的非運(yùn)動(dòng)功能結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)活動(dòng)，與對(duì)應(yīng)功能的大腦皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)相同步。

這些發(fā)現(xiàn)提示小腦在功能上可能是一個(gè)多面手，而小腦同大腦皮質(zhì)間的通路連接或能夠闡釋這些功能的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。其中的機(jī)制尚不明確——人類如何以及何時(shí)利用小腦進(jìn)行認(rèn)知等高級(jí)功能，美利堅(jiān)大學(xué)心理學(xué)教授凱瑟琳·斯圖德利（Catherine Stoodley）評(píng)價(jià)道：“一些實(shí)驗(yàn)讓研究者很感興趣，我們接受小腦可能在認(rèn)知中有作用，但具體有什么作用呢？”

大鼠小腦的顯微照片，展現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)中浦肯野細(xì)胞整齊劃一的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，同其他腦區(qū)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)大相徑庭

繪制環(huán)路

荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所的克里斯·德澤烏（Chris De Zeeuw）和同事們?cè)谘芯啃∧X神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)小腦在小鼠決策過程中——至少一些基礎(chǔ)行為——有重要作用。研究者訓(xùn)練嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行學(xué)習(xí)，目標(biāo)是習(xí)得金屬小別針的位置暗示出水口中有糖水，而小鼠能夠通過舔舐獲得這種獎(jiǎng)賞。通過記錄動(dòng)物在進(jìn)行該任務(wù)時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小腦神經(jīng)元在開始任務(wù)和進(jìn)行舔舐行為（即計(jì)劃行為發(fā)生）時(shí)被激活。

研究者發(fā)現(xiàn)了小腦和大腦皮質(zhì)間負(fù)責(zé)這一行為的環(huán)路。當(dāng)他們利用光遺傳學(xué)手段干擾這一神經(jīng)活動(dòng)時(shí)，小鼠出錯(cuò)的次數(shù)更多。研究團(tuán)隊(duì)自2018年發(fā)表這一研究結(jié)果以來，在非人靈長(zhǎng)類中也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，德澤烏表示：“我們?cè)谶@些實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)小腦可能參與一些認(rèn)知過程。”

同時(shí)另有一些研究提示小腦在獎(jiǎng)賞相關(guān)信號(hào)中可能具有特定作用。在豪澤和同事們2019年發(fā)表的結(jié)果中，小鼠進(jìn)行一項(xiàng)簡(jiǎn)單任務(wù)，移動(dòng)屏幕上的虛擬物體到目標(biāo)位置來獲得食物獎(jiǎng)賞，任務(wù)過程中發(fā)現(xiàn)小腦細(xì)胞并非在進(jìn)行移動(dòng)，而是得到獎(jiǎng)賞時(shí)出現(xiàn)了最強(qiáng)烈的信號(hào)。大約同一時(shí)間，另一些實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了類似獎(jiǎng)賞相關(guān)信號(hào)引起動(dòng)物小腦激活的現(xiàn)象，意味著這一現(xiàn)象在各種行為任務(wù)中被證實(shí)。“很驚人的是類似的研究發(fā)現(xiàn)差不多同時(shí)出現(xiàn)，幾乎使整個(gè)領(lǐng)域天翻地覆，”豪澤說，“這些研究說明小腦一直在接受獎(jiǎng)賞信號(hào)?！?/p>

這些小腦中獎(jiǎng)賞相關(guān)活動(dòng)的研究“令人激動(dòng)”，科羅拉多大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家阿比蓋爾·佩爾松（Abigail Person）評(píng)價(jià)道，她并未參與這些研究，當(dāng)她注意到運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的劃分并不明確——尤其在嚙齒類動(dòng)物中——刺激和行為間的延遲“讓我們從實(shí)時(shí)控制的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)入了長(zhǎng)程計(jì)劃性的行動(dòng)”。

紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家卡姆蘭·科達(dá)哈（Kamran Khodakhah）團(tuán)隊(duì)于2019年發(fā)表了另一篇關(guān)注小腦在獎(jiǎng)賞相關(guān)過程中作用的研究。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)小腦和孤獨(dú)癥間存在潛在聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)一條直接將鼠類小腦和腹側(cè)被蓋區(qū)相連接的通路，這條通路失活會(huì)讓動(dòng)物社交行為減少。這支持了數(shù)年前的一些發(fā)現(xiàn)，得州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)病學(xué)家彼得·蔡（Peter Tsai）和同事們通過改變浦肯野細(xì)胞（小腦中的主要細(xì)胞類型）中的一個(gè)關(guān)鍵基因，開發(fā)出一種孤獨(dú)癥的小鼠模型。動(dòng)物在經(jīng)過這一改變后會(huì)表現(xiàn)出與人類孤獨(dú)癥患者相類似的特征，譬如缺乏與新動(dòng)物社交的興趣，思維固化，并表現(xiàn)出一些重復(fù)性行為。蔡、斯圖德利和同事們?cè)陔S后的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)化學(xué)刺激能夠改善孤獨(dú)癥小鼠模型的社交缺陷。

小腦和孤獨(dú)癥的關(guān)聯(lián)提示小腦的另一獨(dú)有特質(zhì)：在發(fā)育中的敏感性。大腦皮質(zhì)對(duì)損傷的適應(yīng)性相當(dāng)好——尤其是在早年發(fā)育時(shí)發(fā)生的損害——而臨床證據(jù)提示小腦的適應(yīng)性并不好。除此之外，早年小腦的損害和孤獨(dú)癥間存在關(guān)聯(lián)。研究者們報(bào)道稱，出生時(shí)小腦損害會(huì)大大增加兒童罹患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)普林斯頓大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家山姆·王（Sam Wang）和同事們于2018年報(bào)道稱調(diào)控出生數(shù)周之內(nèi)年輕小鼠的小腦后側(cè)神經(jīng)環(huán)路會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣特征，但在成年小鼠中進(jìn)行這種調(diào)控并不會(huì)有這樣的結(jié)果。

“從發(fā)育的視角看，（小腦）是腦中尤其有趣的一部分。”斯圖德利表示。

多面手小腦

小腦是蜷縮在大腦皮質(zhì)（主要負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知功能，包括意識(shí)、語(yǔ)言和記憶）下的拳頭大小的結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為小腦僅是運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的中樞，不斷積累的研究證據(jù)卻表明它同樣涉及認(rèn)知、情感和其他功能。

預(yù)測(cè)機(jī)器

高性能顯微鏡在小腦切片上發(fā)現(xiàn)大量緊密排列的浦肯野細(xì)胞，它們呈現(xiàn)出規(guī)則的網(wǎng)格狀分布。這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)相對(duì)其他的腦部區(qū)域更加簡(jiǎn)單而統(tǒng)一，這使一些研究者推測(cè)小腦采用統(tǒng)一的運(yùn)算方式——施馬赫曼稱之為泛用小腦轉(zhuǎn)換（universal cerebellar transform） ——在小腦的多種功能（包括運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能）中廣泛使用。斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家詹妮弗·雷蒙德（Jennifer Raymond）是支持這種觀點(diǎn)的研究者之一。考慮到這種結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一性相當(dāng)高，她表示必定存在某種特定或是一組運(yùn)算方式，才能在這種特定的解剖結(jié)構(gòu)中良好運(yùn)作。

這一種或一組運(yùn)算方式的本質(zhì)仍待研究。目前的一種假說認(rèn)為小腦這種看似包羅萬象的功能可能的潛在本質(zhì)是一種預(yù)測(cè)機(jī)器?！白詈?jiǎn)單的看法是它或許預(yù)測(cè)了運(yùn)動(dòng)指令的感覺結(jié)果。”豪澤稱，這使腦忽略可預(yù)測(cè)的身體運(yùn)動(dòng)所致的信號(hào)，而這種預(yù)測(cè)也適用于更加復(fù)雜的過程，包括預(yù)測(cè)社會(huì)交往中行為的結(jié)果。而獎(jiǎng)賞過程或參與其中，斯圖德利推測(cè)道，小腦可能利用這些信息進(jìn)行預(yù)測(cè)并不斷更新。她還補(bǔ)充道，也許正是通過這一過程，小腦同時(shí)協(xié)調(diào)了運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知或其他非運(yùn)動(dòng)功能，使這些功能能夠適應(yīng)性更佳、準(zhǔn)確度更高。

但整個(gè)小腦是否僅有一種運(yùn)算方式仍存在爭(zhēng)議。斯圖德利認(rèn)為運(yùn)算方式在運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能中是相似的，但是運(yùn)作時(shí)序可能存在差異。

《科學(xué)家》（The Scientist）雜志采訪的研究者們表示：破解小腦運(yùn)作之謎除了能更好地理解人腦的運(yùn)作方式之外，也能夠造福患者。一些實(shí)驗(yàn)室已開始進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)，利用經(jīng)顱磁刺激（TMS）等無創(chuàng)手段刺激小腦以治療精神分裂癥或孤獨(dú)癥等病癥。由于小腦的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，因此“這是嘗試通過特定環(huán)路進(jìn)行神經(jīng)或精神障礙治療的最好機(jī)會(huì)。”雷蒙德表示。

研究者們?cè)谛颖镜木穹至寻Y患者中發(fā)現(xiàn)，使用TMS進(jìn)行小腦特定環(huán)路的刺激能夠減輕該障礙的“陰性”癥狀，譬如動(dòng)力缺乏或快感缺失。這一發(fā)現(xiàn)如今在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的精神科醫(yī)師羅斯科·布雷迪（Roscoe Brady）參與了這項(xiàng)研究，他和同事們表示目前已有證據(jù)顯示刺激另一不同的小腦環(huán)路能夠減少幻覺。他補(bǔ)充道，團(tuán)隊(duì)目前還發(fā)現(xiàn)了第三條與認(rèn)知缺陷相關(guān)的環(huán)路，“我們的計(jì)劃是驗(yàn)證這條環(huán)路也可以通過TMS進(jìn)行調(diào)控”。

曾經(jīng)，我們認(rèn)為小腦的功能相對(duì)于大腦皮質(zhì)而言并沒有那么重要，而這些研究發(fā)現(xiàn)正吸引著許多科學(xué)家，斯圖德利說：“這很激動(dòng)人心，領(lǐng)域外的人們對(duì)小腦這個(gè)器官越來越感興趣?！币惨虼嗽絹碓蕉嗟慕Y(jié)構(gòu)被闡明，像是2021年年底科學(xué)家發(fā)現(xiàn)小腦在食欲控制中存在作用?！拔液荏@訝，”王表示，“好像我們研究的部位越多，它的功能就越多?！?/p>

資料來源 The Scientist