基于fMRI的慢性疼痛腦功能成像研究方法與進展

羅朝干 林敏 陳嘉珊 李思瑢 田曼曼

310000浙江中醫藥大學附屬第二醫院（林敏）

310000浙江中醫藥大學附屬第三醫院（田曼曼）

慢性疼痛作為一種常見病癥，因其病因復雜、反復發作、療效難以持久，嚴重影響患者身心健康［1-2］。準確的疼痛測量有助于早期診斷、病情進展監測和療效評價，是提高慢性疼痛治療療效的關鍵。基于功能磁共振成像技術（fMRI）的相關研究證明，疼痛可致大腦血流動力學發生改變，量化分析變化數據，并與患者自我報告的疼痛程度相對照，可客觀評價患者的臨床疼痛狀態，從而為療效評估提供參考依據。

1 fMRI原理及靜息態fMRI

fMRI通過血氧水平依賴（BOLD）成像檢測血流相關的大腦信號變化。疼痛發生時腦血管總血容量和細胞總體氧消耗量增多不同步，導致局部氧合血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白相對減少，區域T2 MR信號強度相對增加。慢性疼痛患者常采用靜息態fMRI，即在掃描期間保持靜止和清醒狀態，并探測其自發的波動BOLD信號。

2 fMRI主要的研究方法

2.1 低頻振幅（ALFF） ALFF利用BOLD-fMRI信號中的自發性低頻波動，計算并量化BOLD信號的區域強度。ZHANG等［3］發現慢性腰痛患者在前扣帶回（ACC）、中央前回/中央后回、中央旁小葉/運動輔助區的ALFF增加；而疼痛在短期加重會使默認模式網絡（DMN）中的ALFF降低；其中，內側前額葉皮層/右側ACC的ALFF變化與疼痛強度變化呈負相關。張川等［4］認為左島葉、右顳下回/梭狀回、雙側基底節、后扣帶回（PCC）、右側初級感覺/運動皮層的ALFF平均值與疼痛程度存在正相關性。這其中的差異可能與興趣區的選取有關，且ALFF方法不可避免受到生理性噪聲的影響［5］，這也是其結論的可靠性及實驗的可重復性反復受到質疑的主要原因。通過參考以往研究參數對慢性頸性疼痛患者進行模擬實驗發現，患者組確實存在一些復雜的ALFF變化：如ACC/PCC的ALFF值增高，而雙側基底節、海馬旁回、丘腦及右側小腦部分區域ALFF值減低（相關研究［6］認為海馬旁回、小腦的ALFF顯著下降與認知功能障礙疾病密切相關）。島葉的ALFF變化則表現為多樣性，通過進一步隨訪發現，島葉ALFF減低的患者其疼痛的視覺模擬量表值（VAS）較低，且疼痛于檢查時趨于緩解；而ALFF升高的患者，多處于疼痛加重或發作狀態且VAS分較高。表明患者處于疼痛期或緩解期的檢測，可導致相關結果存在差異。因此，疼痛會導致島葉ALFF信號的改變，而島葉ALFF信號改變的方式和程度，可有助于判斷患者的疼痛狀態或程度。

2.2 局部一致性（ReHo） ReHo用于測量自發性大腦活動的區域同步化，能衡量時間序列上多個體素的相似性，值越大則局部區域信號越相似，反之則一致性越低。WANG等［7］發現原發性三叉神經痛（ITN）患者組ReHo值下降的區域在左側小腦、右側海馬旁回和左側杏仁核，而ReHo增加則發生在右側顳下回、右側丘腦、右側頂下小葉、左側中央前回和中央后回；提示ITN患者疼痛處理中樞的運動相關、疼痛感知、疼痛調節的相應腦區存在局部同步性損傷；其中左側中央前后回ReHo與患者VAS評分正相關（r=0.54；P=0.002）。YUAN等［8］研究發現，ITN患者在小腦、扣帶皮層、顳葉、殼核、枕葉、邊緣葉、楔前葉、島葉、內側和額上回等腦區均表現出明顯的ReHo和低頻振幅率（fALFF）［9］（局部ALFF與全腦ALFF的比例）異常；且不同腦區ReHo值與VAS值總體呈正相關。其中島葉和扣帶回參與組成“疼痛矩陣”，在相關的動物實驗［10］中觀察到其釋放的神經遞質參與鎮痛過程；動物實驗［11］發現，炎癥性腸病模型大鼠的前島葉和前扣帶皮質活動增加，與結直腸腫脹所致疼痛的嚴重程度正相關，進一步證實其在疼痛過程中發揮重要作用。

2.3 功能連通性（FC） FC表示兩個腦區BOLD信號時間序列間的相關性。其中，一種研究方法是在有功能異常或需探討的腦區并設定種子，與其他腦區實施時間序列相關性分析，進而篩出功能上相關（即FC增強）的腦區（如，種子點選為中腦導水管周圍灰質，對無先兆偏頭痛患者行全腦功能連接的研究［12］）。另一種基于獨立成分分析［13］，通過借助各像素坐標間的空間聯系進行多變量分析，將BOLD信號分解成多個空間獨立成分和混合矩陣，以不同的腦功能網絡對應其中不同的獨立成分，混合矩陣中時間序列信息則對應腦功能網絡在時間橫軸上的變化。有研究［14］還提出改進的兩級獨立分量分析方法，并證實在穩態和瞬態分析均實用。

涂毅恒等［15］通過大樣本試驗研究慢性腰痛患者的在不同頻率狀態下的FC變化，發現短期疼痛加重會改變腹側外側核和中央后回以及DMN之間的連接；作為慢性疼痛病理基礎的丘腦皮層網絡可能在高頻狀態中有所反映，而在低頻狀態中被調節，進而導致疼痛趨向于慢性化發展。這一結論與此前BALIKI等［16］研究認為伏隔核和前額葉皮質間初期出現較高的連通性預示疼痛持續相類似，提示皮質紋狀體通路FC的增多可能是從急性疼痛過渡到慢性疼痛的一個指標。根據疼痛所致這些腦區的FC改變，可以反映患者的疼痛時間，也可以預測疼痛的發展趨勢。

2.4 體素-鏡像同倫連接（VMHC） VMHC研究體素內固有的功能連接，觀察兩側大腦半球中空間對稱、起源相同、功能相近的神經元組織自發生理活動在時間上的相似度。VMHC值減低則表示兩側鏡像腦區在疾病狀況下的協調和溝通存在異常。ZHANG等［17］研究慢性腰腿痛（cLBLP）患者VMHC的改變，發現cLBLP患者顳下回、顳上回、基底神經節、額中回和內側前額葉皮質的VMHC減低，其敏感性和特異性均較高；通過與臨床疼痛程度評估及感覺試驗相關分析發現，內側前額葉皮質的VMHC值與VAS分數呈正相關性；而基底神經節的VMHC值與cLBLP患者右手的兩點辨別覺結果呈負相關（ρ=-0.446，P=0.033）；提示cLBLP患者存在半球間的協調紊亂能在VMHC上體現，而VMHC的變化又與其疼痛程度相關。這表明VMHC是一種有用和敏感的疼痛篩查方法，也能部分反映疼痛程度。

3 小結與展望

島葉是關于慢性疼痛研究中多見的活躍腦區之一［18］，與疼痛強度、預期和焦慮等負面情緒有關，在疼痛的感受、定位中起重要作用，前島葉皮質還是共情疼痛的核心回路［19］。島葉區域的活動性異常，提示慢性疼痛引發了機體疼痛辨識以及內外感覺加工的異常［20］。島葉和扣帶回扮演了“疼痛矩陣”的核心部分［21］，與疼痛強度的感知和認知功能、自我平衡、情緒反應和感覺運動有關；前外側核/后外側核是丘腦的主要體感覺核，主要向中央后回/中央旁小葉投射體感覺和在認知功能中發揮重要的作用；DMN提供靜息狀態下的活動支撐，比如維持意識、警覺、語義處理和社會認知、情景記憶等，參與多種行為的相關活動，包括壓力、焦慮和復雜信息的整合，有研究［22］報道，DMN連接變化與患者當前的臨床疼痛間存在顯著相關性。這些腦區在疼痛過程所呈現的不同功能改變，與疼痛強度或疼痛狀態的程度相關，表明慢性疼痛不僅是一種不悅的疼痛感受和體驗，也是一種復雜的病理性機制，可影響涉及疼痛、負性情緒、記憶、運動、感覺等多個腦區的功能狀態，并可在不同的fMRI序列上體現。而基于fMRI的多模態腦功能成像技術則采用多角度、多模式的研究方法，充分揭示相應腦區不同的信號改變，并根據關鍵腦區各種不同的信號異常，通過與患者臨床指標如疼痛時間、疼痛性質、疼痛強度以及伴隨的功能紊亂、結構改變等相結合分析，以量化的形式客觀評估患者的疼痛狀態、情緒改變，并分析其相關性，有助于進一步探索慢性疼痛病人的治療方案、療程選擇和預后評估。

此外，隨著近年來磁共振波譜和磁共振細胞標記技術［23］在有關代謝和疼痛生物標志物研究中的逐漸進展，探索神經成像技術揭示慢性疼痛的發生及緩解機制，校驗和開發新的疼痛干預方法將成為趨勢，并結合大數據科學的最新發展，特別是機器學習［24］、人工智能在臨床診療和研究中的應用及普遍，將機器學習算法與神經成像或行為分析相結合，必將從發生機制和應用研究上促進對慢性疼痛的理解，從而進一步提高慢性疼痛評估的特異性和準確性。