青年缺血性腦卒中的現狀分析

李勇昂 桂雅星

腦卒中是臨床常見病，其致殘率、病死率高，其中約87%為缺血性腦卒中［1］。近年來，青年缺血性腦卒中日益成為研究的熱點［2］。青年缺血性卒中的發病率明顯升高，嚴重影響青年患者的勞動能力及生活質量。與老年缺血性卒中相比，青年缺血性卒中的危險因素復雜多變，傳統血管危險因素仍是青年缺血性卒中的主要原因，其中心源性栓塞、頸動脈夾層、煙霧病等是臨床常見的危險因素［3］。此外，血液系統異常、惡性腫瘤、遺傳因素、呼吸睡眠暫停綜合征、精神活性藥物濫用等亦可引起青年缺血性腦卒中。盡管青年缺血性卒中患者存活率明顯優于老年人，但其卒中復發和其他不良事件的風險亦增加，如神經精神問題和癲癇發作等［4-5］。本文綜述青年缺血性卒中的危險因素和發病機制，包括遺傳學方面的研究進展以及卒中后二級預防，以期為臨床診治提供參考。

1 流行病學

在全球范圍內，每年約有200多萬青年人患缺血性卒中，其發病率在全球范圍內差異很大。臨床資料顯示，我國青年缺血性卒中約占缺血性卒中的比例為25%，其中約25%～39%的青年卒中患者均無明確病因，也被稱為隱源性卒中。傳統腦血管病危險因素、選定的年齡界限標準、種族以及遺傳、社會經濟和氣候因素等可能是導致差異的原因［6］。目前研究表明年輕女性的發病率略低，但報道＜30歲女性相對患病率較高，這可能是由于性別特有的風險因素，需要進一步大樣本量研究。近年來，全球青年缺血性卒中的發病率上升，這可能與卒中認識不斷加深，診斷準確性不斷提高，以及高血壓、糖尿病、肥胖癥患病率不斷上升，吸煙、非法藥物和酒精的使用等危險因素增加相關。

2 危險因素

2.1 行為危險因素 目前研究表明，常規血管危險因素對于青年缺血性卒中的發病存在明顯正相關。有研究對青年缺血性卒中的危險因素進行隨訪觀察，發現腹型肥胖（64%）、吸煙（55%）、缺乏運動（48%）和高血壓（47%）是發病率最高的危險因素。大多數血管危險因素在男性中更為普遍，且在男女中均有隨年齡聚集的趨勢。國內研究表明，缺少鍛煉、患高血壓、大量飲酒和吸煙人群發生青年缺血性卒中風險較大［2］。目前INTERSTROKE研究中，具有最大人群歸因風險的12個危險因素是高血壓、不良的血脂狀況、缺乏鍛煉、腹部肥胖和吸煙等［7］。總之，行為風險因素在青年缺血性卒中的作用比中老年卒中更深遠。

2.2 有先兆的偏頭痛 有先兆的偏頭痛常被認為是青年缺血性卒中的危險因素［8］。2010年一項薈萃分析包括8項隊列研究和13項病例對照研究，涉及622 381名患者，年齡30～50歲，并調整幾個混雜因素，如高血壓、吸煙、聯合口服避孕藥、膽固醇、心臟病和偏頭痛或中風的家族史，研究發現有先兆偏頭痛患者合并缺血性卒中的OR值為2.3，表明有先兆偏頭痛是青年缺血性卒中的危險因素［9］。考慮可能與偏頭痛及卒中存在特定相關的病因，后續需臨床加強隨訪等明確。

2.3 口服避孕藥和妊娠 臨床有研究顯示，服用口服避孕藥的婦女患缺血性卒中的風險明顯增加，有報道風險約為正常青年女性的1.7～6倍［10］。與此同時，心肌梗死的風險亦隨雌激素劑量的增加而增加。目前研究表明，缺血性中卒中風險最高的是妊娠晚期、分娩前后和產后。其中高血壓、心臟病、糖尿病、偏頭痛、遺傳性或獲得性凝血病及妊娠和分娩并發癥也可能增加風險。妊娠相關缺血性卒中的機制包括妊娠引起的高凝狀態、子癇、圍生期心肌病、羊水栓塞和可逆性腦血管收縮綜合征等［11］。

2.4 卵圓孔未閉（PFO） 在該類型患者中，有研究證明此型卒中患者約有40%存在PFO［12］。成人中PFO的發生率較高，越來越多的研究表明，PFO是青年隱源性卒中的一個重要病因，且為獨立危險因素［13］。關于哪些情況和哪些特征的PFO才能導致缺血性卒中，目前尚不明確。研究發現，PFO的大小、分流的大小和伴發房間隔動脈瘤可以改變缺血性卒中的風險。

2.5 飲酒及藥物 長期或短期大量飲酒均已經被證明會增加青年缺血性卒中的風險，可能原因包括增加心律失常的風險以及對止血、纖溶和凝血的不良影響［14］。酗酒者常會經歷更頻繁的頭部和頸部創傷，進而導致頸部動脈夾層。可卡因、安非他明等新型毒品可通過不同機制使吸毒者增加缺血性卒中風險，包括急性高血壓危象、血管收縮、血小板激活、動脈粥樣硬化加速、中毒性血管炎、心律失常、心肌病及敗血癥和心內膜炎等，特別是在靜脈吸毒者中［15］。有研究表明，在24 h內急性使用可卡因的缺血性卒中的風險是不使用可卡因的6倍［16］。控制藥物及酒精攝入可以減少青年卒中的風險，這在日常預防中具有更重要的作用。

2.6 感染 急慢性感染可能會通過內皮功能障礙、血小板激活、加速動脈粥樣硬化形成、造成高凝狀態等，從而增加缺血性卒中的風險。一些感染，如感染性心內膜炎、腦膜腦炎或人類免疫缺陷病毒（HIV），可能直接導致卒中。在一項回顧性研究中，10.7%的年輕患者在卒中前4周內經歷過感染，包括上呼吸道感染、胃腸道感染、皮膚或黏膜感染等［17］。關于感染導致缺血性卒中臨床研究目前正在不斷開展中，大樣本的研究成果需要進一步追蹤。

2.7 腫瘤 研究發現惡性腫瘤是青年缺血性卒中的重要危險因素。一項對178,962名15～39歲的癌癥幸存者進行的隊列研究顯示，缺血性卒中的發病率是預期的2倍［18］。多種機制可以解釋腫瘤和缺血性卒中的聯系，包括化療的毒性作用，放射治療對血管系統的長期影響，高凝，動脈粥樣硬化，實體瘤的直接影響，海綿狀心內膜炎，以及血管內疾病的表現等。

2.8 免疫遺傳因素 抗磷脂抗體綜合征是一種以反復動靜脈血栓形成、習慣性流產、血小板減少及抗磷脂抗體持續中高度低度陽性為主要特征的非炎性自身免疫性疾病，多見于年輕女性。其診斷需要相隔至少12周的2次血液檢測抗磷脂抗體陽性［19］。在大多數青年卒中患者中，抗心磷脂抗體或抗β2糖蛋白-I抗體僅輕度升高，且通常僅1次，因此不符合抗磷脂綜合征的診斷標準，因而對于血清檢查發現存在抗心磷脂抗體陽性而不足以診斷抗心磷脂抗體綜合征的患者，需警惕存在青年缺血性卒中的風險。有文獻報道遺傳性血栓形成以及全基因組變異均可以導致青年卒中，需進一步研究明確。

3 評估方法

3.1 常規評估 青年缺血性卒中的常規評估應包括全血細胞計數、血脂、血糖、腎功能檢查以及相關炎癥因子等。對于有吸毒史的青年缺血性卒中患者，除了詳細的病史采集，還需要完善尿檢除外新型藥物因素等明確病情。對于有吸煙史的青年卒中患者，需完善相關血管檢查明確［20］。目前推薦對所有隱源性青年卒中患者進行獲得性和遺傳性血栓形成篩查。如最初的抗磷脂抗體檢測結果呈陽性，建議在至少12周后再次檢測，以證明抗磷脂抗體的持久性。當懷疑較罕見的原因時，則需要進行更廣泛的血液和腦脊液分析。

3.2 影像學評估 由于青年缺血性卒中的發病不明確，且罕見病因種類繁多，因而病因學診斷存在一定的難度。臨床上需詳細采集病史，并進行全面的體格檢查，包括關注心血管系統、皮膚、黏膜、眼睛，以及身高和畸形等。病因學調查首先是對大腦和顱內外動脈（包括主動脈弓）進行成像，與CT相比，MRI具有優異的靈敏度和空間分辨率，可以更好的鑒別青年缺血性卒中的病因。其中CTA或MRA可以發現頸動脈夾層、煙霧病［21］、大中型血管炎等，因而對于病因不明確的青年卒中患者，首先完善CTA或MRA具有重要意義［22］。而對于可疑的可逆性腦血管收縮綜合征，有時可能需要反復的CTA或MRA來顯示血管收縮明確。

3.3 心源性評估 目前臨床上廣泛推薦青年缺血性卒中患者常規完善12導聯心電圖檢查，因其可以發現隱匿性心房顫動和其他高危栓塞源的跡象。如在年輕患者中，V1導聯的P終末壓力似乎與高危來源的心臟栓塞的最終診斷密切相關［23］。另外，關于PFO的診斷，目前常用的包括經食管彩超、TCD發泡試驗［24］等，目前經食管彩超檢查右向左分流準確程度較高，常作為診斷的金標準，但由于需要食管插管，痛苦較大，部分患者常因難以耐受而無法完成檢查，因而受到一定的限制。TCD發泡試驗在臨床應用中具有無創、方便以及安全等多種優點，不會受到患者體位以及一般狀況的限制，且具有較高的診斷準確性，常作為PFO的初篩工具。心臟MRI和CT可作為補充研究，尤其在需要進一步了解心內占位、先天性心臟病和瓣膜疾病時，或當經食管超聲禁忌證或結果不佳時。隱匿性心房顫動在老年不明原因缺血性卒中患者中較高，在年輕患者中的檢出率較低，一般不推薦青年卒中患者完善長程動態心電圖。

4 臨床管理

由于目前尚無針對青年缺血性卒中管理的具體指南，特別是青年缺血性卒中中隱源性卒中比例較高，現階段對于其治療應遵循一般建議和目標值。同時，常規腦血管病二級預防在青年卒中患者中效果不明確，因此目前臨床試驗的結果可能不能直接推廣到這一人群。回顧性研究表明，停用抗血小板藥物以及對降壓藥依從性差與卒中復發及其他血管事件和死亡率的高風險相關［25］。因此實現治療目標并長期堅持二級預防用藥至關重要。目前推薦通過改變生活方式來改善患者的臨床預后，包括減肥、戒煙等。方法包括減肥和定期體育鍛煉，并進行膳食評估，采取措施減少鈉攝入量和采用地中海式飲食，同時停止非法藥物使用、減少過度飲酒等，進而改善患者的臨床結局。對于有病史的青年偏頭痛患者應避免使用曲普坦和麥角胺等，因其有收縮血管的作用，可能導致缺血性卒中［26］。

對于罕見病因的青年缺血性卒中的治療方案以及預防卒中復發應采用個體化原則，對于抗磷脂抗體綜合征患者可以采用長期抗凝治療，采用免疫抑制治療血管炎，以及煙霧病的血運重建治療等。到目前為止，對于單基因疾病導致的缺血性卒中，由于缺乏有效的治療方法，因而后續需進一步研究明確。

5 臨床結局

目前臨床上正不斷開展針對青年缺血性卒中患者在急性期住院、康復期間進行隨訪，隨訪內容包括臨床預后和生活質量等。在結果研究中，約40%的青年缺血性卒中患者完全或幾乎完全恢復（改良Rankin評分，0～1），約90%的患者能夠獨立生活（改良Rankin評分，0～2），且病死率明顯低于中老年卒中患者。在芬蘭的一項針對青年缺血性卒中的長期隨訪研究中，在無性別差異的情況下，一年累積死亡率為4.7%，五年的累積死亡率為10.7%，均遠低于老年卒中［27］。文獻報道青年缺血性卒中患者復發的絕對風險在第1年內接近3%，以后幾年下降至1%～2%。缺血性卒中15年后導致住院的心臟事件的風險幾乎與卒中復發的風險相當，約為20%［28］。

在長期隨訪中，部分患者預后出現癲癇、中樞性卒中后疼痛、卒中后抑郁、睡眠障礙等，占比均低于老年卒中。但仍有相當大比例的青年缺血性卒中患者不能重返工作崗位，且這一比例隨著時間的推移而增加。關于青年缺血性卒中對性功能和未來妊娠的影響的目前尚缺乏足夠的臨床資料，后續需進一步加大研究。

6 小結

近年來，全球青年缺血性卒中的發病率不斷上升，這與生活方式等危險因素的改變存在一定的關系。青年卒中患者存在一定的風險因素，包括特定年齡的因素，如妊娠、高凝和聯合口服避孕藥等，同時包括特定的行為風險因素，如低體力活動、過量飲酒和吸煙等。

青年缺血性卒中存在致死率及致殘率均較高的風險，同時還面臨較多其他不良后果，如癲癇、疼痛、認知問題、抑郁、無法重返工作崗位及與妊娠有關的問題。目前臨床上對青年缺血性卒中在診斷和二級預防取得一些最新進展，包括單基因病因的分子特征和特定患者的經導管PFO閉合等。因而系統地識別危險因素和病因，對高危人群采取長期預防和改變生活方式等，可以改善上述患者的臨床預后。后續需要更多的研究來發現新的危險因素和原因，明確隱源性卒中的病因，以改善治療。