范永升教授論治狼瘡腦病經驗采擷

楊科朋 張丹君 陳慕芝 王新昌 范永升

1.浙江中醫藥大學附屬第二醫院 杭州 310005 2.浙江中醫藥大學

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統的免疫系統疾病，具有復發率高、病死率高的特點。 隨著現代診療手段的不斷發展， 患者的生存率持續上升，SLE逐漸轉變成為可治可控的慢性疾病，但重癥SLE的臨床診治仍是目前臨床的難點，嚴重威脅患者的生命安全[1]。 系統性紅斑狼瘡腦病（systemic lupus erythematosus encephalopathy，SLEE）可導致神經系統廣泛受累，其臨床表現復雜多樣，輕則僅出現頭痛、頭暈、腦缺血等表現，重則發生癲癇、腦梗死、意識喪失等急危重癥，疾病進展迅速，病死率高，是SLE最嚴重的并發癥之一[2-3]。 SLE目前的治療大多以糖皮質激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑及生物制劑為主，存在療效不理想、不良反應多、價格昂貴等問題， 因此SLE的治療仍面臨不小的挑戰。 中醫藥治療具有臨床療效好、價格低廉、不良反應小等優勢，同時還能夠減輕西藥不良反應、增強療效，成為了治療SLE的利器[4]。

范永升教授是首屆全國名中醫、岐黃學者、浙江中醫藥大學附屬第二醫院風濕免疫科學術帶頭人、浙江中醫藥大學博士生導師，從醫40余年來潛心于風濕免疫相關疾病的臨床、教學、科研工作，對于SLE、干燥綜合征、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎等疾病的臨床診治經驗豐富。 筆者現將范永升教授在臨床工作中治療SLEE的經驗進行簡單整理歸納， 并撰寫此文，與各位同道交流學習。

1 SLEE中醫病因病機淺析

古代醫籍中未有“狼瘡”病名的相關記載，但考察其臨床表現、病因病機等不難發現，“蝶瘡流注”“陰陽毒”“溫毒發斑”“紅蝴蝶瘡”等病就相當于SLE。 《諸病源候論·溫病發斑候》 中初步記載了溫毒與狼瘡發病的關聯：“夫人冬月觸冒寒毒者，至春始發病，病初在表，或已發汗、吐、下而表證未罷，毒氣不散，故發斑瘡……至夏遇熱，溫毒始發于肌膚，斑爛隱疹如錦文也。 ”[5]從中可見，外感溫毒之邪后，熱毒內蘊機體而發為本病。 《素問》有云“正氣內存，邪不可干”，可見素體虧虛、正氣不足是SLE發病的內因。 《醫宗必讀》認為腎臟與人體正氣充足與否緊密相關，提出“腎為先天之本”[6]，腎藏精，提供了人體生長發育和生殖的必需物質，還在一定程度上決定了某些疾病的發生概率。 多數SLE患者均存在先天稟賦不足、腎精虧虛的基礎；同時因疾病具有纏綿難愈的特點，久病必將及腎；除此之外，激素作為治療SLE的基礎藥物，中醫認為其是助陽之品，大劑量、長時間應用必然耗傷人體氣血津液，最終損傷腎陰，腎虛貫穿SLE疾病始終，和疾病發生、發展密切相關[7]。

現代研究亦表明，腎精不足是SLE發生發展的重要原因。 有學者將青蒿-鱉甲作為藥對配伍，治療SLE小鼠，可以起到滋腎養陰透熱之效；進一步對其代謝組學進行研究，發現青蒿、鱉甲藥對可以降低小鼠血清中炎性因子的分泌，減輕自身免疫復合物產生和致病性溶血磷脂對細胞和器官的毒害，同時還可以降低SLE小鼠發生血栓的風險[8]。 與單用西藥治療比較，加入滋陰清熱類的中藥后， 在增強小鼠免疫力的同時，還有助于提高激素藥效，幫助激素撤停，減輕激素治療的不良反應，改善小鼠生存質量[9-10]。上述研究進一步證實， 從根本而言SLE的病因病機是腎陰虧虛，導致其他臟腑生理功能失調，反過來又進一步加重腎陰虧虛，形成一個惡性循環。 因此，滋陰補腎應貫穿SLE治療的始終。

SLEE主要表現為頭痛、 認知功能障礙、 精神異常、癲癇、腦神經病變等，故其病位在腦，根據其臨床表現可將其歸屬于“癲證”“郁證”“狂證”“癇證”等病論治。 《本草綱目·辛夷》中將腦定義為“元神之府”，《醫學衷中參西錄》中描述了大腦的生理功能，并與心的功能做了比較，有云：“人之元神在腦，識神在心……是以能獨照庶務，鑒別是非，而毫無錯謬。 ”[11]提出大腦掌控著人體最基本的生命活動，對接收到的信息進行思考判斷， 并進行相關回應。 《三因極一病證方論》認為“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經，厥而乃成。 或在母胎中受驚，或少小感風寒暑濕，或飲食不節，逆于臟氣”[12]，可見各種內外因作用可擾亂臟腑正常的生理功能，導致氣的升降出入失衡，機體陰陽功能紊亂，而發為本病。《丹溪心法》中記載“無非痰涎壅塞，迷悶孔竅”[13]，《古今醫鑒》中提出“夫癇者，有五等而類五畜，以應五臟……皆是痰迷心竅，如癡如愚”[14]，可見機體代謝失調，痰涎壅塞于腦竅，是導致癲癇發生的重要原因。 現代醫家亦認為，本病多因痰、瘀、火、風、氣等內擾于腦，蒙蔽清竅，神明失主，而產生抑郁、躁擾不寧、精神錯亂甚至意識喪失等一系列異常表現[15]。 除此以外，腎精不足亦是SLEE發病的原因，腎為“藏精之臟”，而腦為“髓海”，精可生髓，若腎精虧虛則無以上充于腦，則元神之府失養，導致精神萎靡、健忘、頭暈目眩、思維遲鈍等[16]。

總之，SLEE總屬本虛標實，腎虛為本，痰濁為標，虛實夾雜，互為因果，導致本病纏綿反復，遷延不愈，是疾病治療的難點所在。

2 從補腎滌痰開竅論治SLEE

范永升教授[17]認為，SLE的病因病機以先天稟賦不足、腎精虧虛為本，加之外感疫毒之邪，進一步耗傷人體氣血津液，加重腎陰虧虛之證。 因此在SLE的治療中，補腎滋陰應貫穿疾病始終，可選用青蒿鱉甲湯或解毒祛瘀滋陰方加減，具體用藥可選“青蒿、炙鱉甲、生地黃、知母、丹皮、地骨皮、升麻、白花蛇舌草、積雪草、赤芍”等，以達補腎滋陰、解毒祛瘀之效[17-18]。 其中青蒿可清虛熱、透邪；鱉甲入陰分可滋陰清熱，入血則驅邪外出，《藥性賦》中記載其能“軟堅散結除瘧母，滋陰潛陽虛熱退”[19]。 生地黃、知母、地骨皮均可清熱涼血滋陰，有助于君藥發揮養陰退熱之效。 丹皮、赤芍可涼血散瘀，有助于清熱和調暢氣機。 升麻、積雪草和白花蛇舌草清熱解毒， 可透邪外出。 諸藥合用，可起到治療SLEE腎陰虧虛之效。 在應用解毒祛瘀滋陰方治療SLE的相關前期研究中，筆者團隊發現該方調節患者炎癥指標的效果顯著，研究組有效率明顯高于對照組，組內患者乏力、關節痛等癥狀改善也優于對照組，且安全性良好[20]。 胡小倩等[21]應用滋陰清熱方（由山茱萸、生地黃、丹皮、青蒿、茯苓、澤瀉、甘草組成）對SLE小鼠進行灌胃處理，發現早期干預可有效改善血腦屏障通透性， 對于SLEE小鼠的治療效果顯著。 許正浩團隊運用解毒祛瘀滋陰方治療SLE小鼠，研究發現可以減輕小鼠焦慮、抑郁等精神癥狀，并且降低免疫相關指標[22]，進一步證實了補腎滋陰法治療SLEE療效確切。

SLEE的治療過程中， 除了治療SLE疾病本身，還需要處理并發的癲癇、神志改變等神經精神癥狀。 周仲英教授認為，當外感邪毒，或情志失調，飲食不節致使臟腑功能失調產生痰、瘀、風、火、虛等，是發生癲證、癇證等疾病的病理因素，其中最為重要的因素當屬風痰， 無論是疾病的活動期或靜止期，“風痰閉阻”均是疾病發生發展的關鍵所在[23]。 范永升教授[17]指出，治療SLEE，在補腎滋陰的基礎上還需滌痰開竅，可選用天麻鉤藤飲、滌痰湯、牽正散等基礎方加減，具體可選用“天麻、鉤藤、膽南星、石菖蒲、姜半夏、地龍、全蝎、僵蠶、竹茹、白附子、黃芩、郁金、柴胡”等中藥。天麻和鉤藤均有清熱平肝、息風止痙的作用；全蝎、僵蠶息風止痙，輔以通絡，可加強君藥的療效；膽南星、石菖蒲化痰開竅、止痙，有助于治療SLEE痰濁閉阻之證；竹茹、黃芩合用，則有清熱瀉火平肝之效；姜半夏、地龍滌痰通絡；郁金、柴胡疏肝理氣、通絡止痛，可調暢氣機，減少痰濁、瘀血等病理產物的生成，諸藥合用，共奏滌痰開竅之效。崔峰等[24]研究發現，天麻鉤藤飲可減輕癲癇發作時的臨床癥狀，并能降低癲癇發作的頻率， 對于抗癲癇藥物療效欠佳的患者療效確切。呂殿平等[25]運用滌痰湯聯合桃紅四物湯治療癲癇患者，也取得了相似療效。 現代藥理學研究發現，上述多種藥物對于抗癲癇、保護腦組織均有一定作用，如天麻中有效成分天麻素能夠抗癲癇、 保護腦組織、提高記憶力；地龍和石菖蒲具有抗癲癇、鎮靜等功效[26]。

基于上述論述， 范永升教授將SLEE的主要病因病機概括如下：以腎陰不足為本，風痰上擾清竅為標。在臨床診療中應根據患者實際情況，判別疾病的標本緩急，在補腎滋陰或滌痰開竅上有所側重，使療效更為顯著。

3 臨床舉隅

患者徐某某，女性，56歲，2020年5月13日初診。主訴：言語不清4 d，四肢抽搐半天。 患者于2018年12月在外院檢查提示抗干燥綜合征A（Sj?gren syndrome-A，SS-A） 抗體陽性， 抗干燥綜合征B（Sj?gren syndrome-B，SS-B）抗體弱陽性，自訴當時無明顯不適主訴，予白芍總苷膠囊治療，患者自行停藥。2019年12月患者因下肢皮膚瘙癢伴皮疹，雙手關節疼痛，多發齲齒，在外院診斷為“SLE”（具體診療過程不詳），予潑尼松片治療，患者未規律服藥。4 d前患者自覺口唇麻木不適，言語不清，偶有頭暈，無發熱，無頭痛，無二便失禁，無神志異常等，休息后可稍有好轉。 半天前患者突發四肢抽搐，呼之不應，癥狀持續半分鐘后好轉，發病時無口吐白沫，無角弓反張，無二便失禁等，頭顱磁共振平掃提示： 多發性硬化伴兩側半卵圓中心、左側腦室旁白質區、兩側基底節區、胼胝體偏右側急性發作？ 入院后再發癲癇2次，嗜睡狀態，清醒時躁動不安，言語含糊，記憶力減退，胃納欠佳，留置導尿，大便偏干，已多日未解。 予甲強龍針抗炎，丙戊酸鈉針抗癲癇，免疫球蛋白提高免疫力等治療，并輔以抗感染、降顱壓、護肝、護胃等對癥治療。 查體：嗜睡狀態，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反應靈敏，伸舌居中，言語含糊，飲水無嗆咳，頸強直，四肢自主活動欠佳，肌力及肌張力檢查難配合，雙下肢輕度浮腫，雙側巴氏征（+），奧本海姆征（+），舌紅，苔厚膩，脈弦數。入院后完善相關檢查：抗核抗體組：抗核抗體陽性，抗雙鏈DNA（double stranded-DNA，ds-DNA）抗體陽性（+）， 抗核小體抗體陽性 （+++）， 抗Ro52抗體陽性（+++），抗SS-A抗體陽性（+++）。診斷考慮SLE、SLEE。中醫辨病為癇證，辨證為風痰內擾證，治療當以滌痰開竅、補腎滋陰，具體用藥如下：鉤藤30 g，天麻9 g，石決明15 g，焦梔子9 g，川牛膝9 g，茯苓30 g，人參片6 g，陳皮12 g，膽南星9 g，姜半夏12 g，石菖蒲6 g，麩澤瀉10 g，麩炒白術15 g。 共14劑，日一劑，水煎服，一劑兩包，早晚分服。

2020年5月27日二診。患者神志逐漸轉清，記憶力減退，口干，夜寐欠佳，大便偏干，舌暗紅，苔膩，脈弦細。 原方基礎上予加用制遠志12 g、茯神30 g、麥冬12 g、北沙參12 g。 共14劑，服法同前。

2020年6月24日三診。患者癲癇未再發作，口干潮熱，腰酸乏力，夜寐欠佳，夜間盜汗，舌暗紅，苔薄，脈弦細。 原方去鉤藤、天麻、石決明、焦梔子、膽南星、姜半夏，加用青蒿12 g、炙鱉甲9 g（先煎）、生地黃10 g。共14劑，服法同前。 后續門診定期隨訪，病情基本穩定。

按語：患者SLE起病已久，平素未規范診治，本次起病以口唇麻木、四肢抽搐、意識喪失為主要臨床表現，可歸入中醫學“癇證”范疇。 患者先天稟賦不足，腎精虧虛，加之平素情志抑郁，肝失調達，宿痰內伏，且未規律診治，導致疾病進展，出現風痰上擾清竅而發病。 急則治標，緩則治本，故SLEE發作時當以滌痰開竅為主，輔以補腎滋陰。 天麻、鉤藤在本方中為君藥，兩藥合用可清熱平肝、息風止痙；石決明性寒涼，可助君藥，加強其平肝息風之效；牛膝補肝腎陰，引火下行；膽南星、石菖蒲化痰開竅止痙；梔子清肝瀉火，以對抗患者肝陽上亢之證；半夏滌痰通絡；茯苓、人參片、白術等益氣健脾，輔以寧心安神；澤瀉滲濕消腫；陳皮疏肝理氣等，諸藥合用，共奏滌痰開竅、平肝息風之效。二診時患者記憶力下降，口干，夜寐欠佳，便干，可見傷陰之象，故予加用麥冬、北沙參以養陰生津、潤肺清心，予遠志、茯神寧心安神，改善患者記憶力。 三診時患者癲癇未再發作，但陰虛癥狀更甚，故予去鉤藤、天麻、石決明、焦梔子、膽南星、姜半夏等滌痰開竅、平肝息風之藥，加用青蒿、炙鱉甲、生地黃。 青蒿清熱透邪，鱉甲滋腎陰，同時還可清血分之熱，兩者合用則“有先入后出之妙，青蒿不能直入陰分，有鱉甲領之入也，鱉甲不能獨出陰分，有青蒿領之出也”[27]；生地黃可加強益腎滋陰之效，加用上述藥物后原方滋陰清熱之效加強，故諸癥得愈。

4 結語

范永升教授指出，SLEE的主要病因病機以腎陰不足為本，風痰上擾清竅為標，因此在臨床診療中應根據患者臨床表現和體征判別疾病的輕重緩解，分清輕重緩急，不能一味地補腎滋陰或滌痰開竅，應根據患者當前的臨床表現和體征靈活變通， 兼顧SLE本病和繼發的神經精神系統損害， 動態觀察疾病的發展過程。但需指出的是，SLEE是SLE的危重急癥之一，病情進展迅速，病死率極高，治療當以激素、免疫抑制劑和生物制劑等西藥為主， 輔以中醫中藥控制病情。