重視婦科惡性腫瘤患者發生第二原發性癌癥的風險

張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 婦科腫瘤中心

2020年，全球約有133.5萬例新發婦科常見惡性腫瘤(子宮頸癌、子宮體癌和卵巢癌)[1]。盡管婦科惡性腫瘤的新發病例在逐年增加，但隨著醫療技術日新月異的發展，婦科惡性腫瘤患者的生存期與生活質量也在不斷提高，治愈或生存者的數量也在逐漸增加[1-2]。三大婦科常見惡性腫瘤的5年生存率不盡相同：子宮內膜癌最高(81%)，宮頸癌居中(66%)，卵巢癌最低(48%)[1]。

婦科惡性腫瘤患者與其他惡性腫瘤患者一樣，面臨著許多與惡性腫瘤相關的問題，包括發生第二原發性癌癥(second primary cancers，SPC)的風險[2-3]。這些SPC是影響患者生存期和生活質量的主要原因之一[2-4]。發生SPC的風險增加可能是生活方式、生活環境、遺傳和/或治療因素等綜合作用的結果，包括對首發惡性腫瘤有效的放療、化療等[2-5]。對于某些惡性腫瘤，在首發惡性腫瘤確診后長達10年的時間內，其發生SPC 的風險仍然很高[6]。隨著婦科惡性腫瘤患者生存期的延長和生存者人數的增加，其中SPC的人數也會逐漸增加[2,4,7]。

Adjei Boakye等[2]從美國國立癌癥研究所管理的監測、流行病學和結果(surveillance,epidemiology and end results,SEER)數據庫(2000～2016年)中檢索確診婦科惡性腫瘤的患者，共有30.1萬例存活的婦科惡性腫瘤患者，其中有1.9萬例(6.3%)發生了SPC。與其他惡性腫瘤人群相比，婦科惡性腫瘤生存者患SPC風險會更高；SPC風險因首發婦科惡性腫瘤的解剖部位而異。現有文獻表明，與其他惡性腫瘤相比，宮頸癌、陰道癌和外陰癌的生存者發生SPC的風險增加[5-8]。因此，有必要對婦科惡性腫瘤生存者進行可能的SPC監測。

1 SPC的定義

根據SEER數據庫中多原發癌和組織學登記編碼及國際癌癥研究機構(Internatinoal Agency for Research on Cancer，IARC)多原發癌編碼規則[7]認為，SPC定義為在第一原發癌確診后≥6個月發生的癌癥，且與第一原發癌(首發癌)不在或在同一部位、但組織學類型不同，須排除首發腫瘤的浸潤、轉移以及復發[9]，是原發惡性腫瘤。但也有將SPC定義為發生在首發惡性腫瘤診治后≥2個月發生的另一新的原發惡性腫瘤[2]。

SPC可能與第一原發惡性腫瘤具有共同的遺傳易感性和危險因素，或者它反映了第一原發惡性腫瘤經治療之后的延遲效應。與癌癥復發不同，SPC是一種全新的癌癥，其癌細胞的來源或組織學類型不同于首次癌癥。SPC可發生在與首次癌癥不同的部位，也可發生在同一部位。通過共同的遺傳易感性和危險因素來尋求SPC的早期檢測手段是近年來新的研究關注點之一。

2 婦科惡性腫瘤患者SPC的分類與特點

對于已經歷過一次婦科惡性腫瘤帶來的精神、身體和經濟方面的打擊的患者來說，SPC對其可能是毀滅性的打擊[2-3]。因此，了解首發婦科惡性腫瘤患者SPC的風險是必要的，以改善這一患者群體的預后與生活質量。婦科惡性腫瘤患者SPC根據解剖部位不同可分為兩大類：發生于女性生殖系統的SPC和非女性生殖系統的SPC。研究顯示，婦科惡性腫瘤患者SPC的風險，有以下幾種特點:1)與非婦科惡性腫瘤人群相比，婦科惡性腫瘤生存者患SPC的風險增加，包括SPC仍是婦科惡性腫瘤的情況。首發陰道癌及外陰癌者發生SPC的風險最高，標準化發病率(standardized incidence ratio，SIR)為2.1；2)不僅第二原發性婦科惡性腫瘤(陰道癌、外陰癌和宮頸癌)的風險普遍增加，同時其他系統的SPC(如肺和支氣管癌、急性髓細胞白血病、膀胱癌)的風險也顯著增加；3)所有婦科惡性腫瘤患者在確診后5年內發生SPC的風險呈持續升高；4)子宮頸癌、外陰癌和陰道癌等HPV相關型惡性腫瘤后，與HPV相關型SPC的發生風險也會增加；5)一些遺傳易感性疾病，如林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)，發生SPC的幾率增加；6)與遺傳因素有關的癌癥: 胚系BRCA1/2突變的卵巢癌患者的乳腺癌發病風險增加，二者可能前后相繼發病。

3 做好首發腫瘤的隨訪是及時發現SPC的關鍵

在制定婦科惡性腫瘤生存者的隨訪監測方案時，一方面要做好首發癌癥的隨訪，監測其病情變化，及時發現復發轉移；另一方面要兼顧可能發生的SPC的篩查，重要的是要分析發生SPC的風險因素及其可能發生SPC的時間(潛伏期)和部位，相應的進行重點篩查。對這一人群的持續監測對于盡早發現潛在的SPC至關重要，從而可以提高患者的治愈率和生活質量。

3.1 SPC發生于女性生殖系統

當按風險因素分層分析SPC風險時，發現在診斷首發惡性腫瘤后的第1年，所有婦科惡性腫瘤發生SPC的風險均增加，其患病風險在1～5年的時間內仍在升高。首發為陰道癌、外陰癌和子宮頸癌的幸存者的患SPC風險甚至在10年的隨訪后仍在升高，這與一般情況下SPC的風險隨著潛伏期的增加而降低有所不同，這可能與高危型HPV持續感染有關。相反，子宮內膜癌存活者5年后發生SPC的風險逐漸降低。

3.2 SPC發生于非女性生殖系統

對非女性生殖系統的SPC，一般都是在首發婦科惡性腫瘤的隨訪中發現的，因此，系統而全面的隨訪，包括詢問病史與家族史(特別是LS)、查體、影像學檢查(彩超、CT、MRI，必要時PET-CT)以及實驗室檢查(腫瘤標記物等)，綜合分析才能得出及時的正確診斷。

在所有婦科惡性腫瘤患者中，相對而言，SPC中陰道癌的風險最高(SIR=13.80,95%CI12.50～15.20)。其次是外陰癌(SIR=6.81,95%CI6.31～7.34)，第3位是急性髓細胞白血病(SIR=2.29, 95%CI2.03～2.57)。其他風險增加的SPC部位包括子宮頸(SIR：2.64～3.36)、肺和支氣管(SIR：1.82～2.51)、膀胱(SIR：1.22～3.13)、腎臟(SIR：1.52～2.05)和急性髓系白血病(SIR：1.69～4.53)[2]。

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，既往文獻很少涉及卵巢癌的SPC報道，其原因可能與卵巢癌轉移與復發率高、預后差、患者生存期短有關。大約15%的卵巢癌患者攜帶有胚系BRCA1/2突變[10]，在新的卵巢癌治療全程管理模式下，這類患者可顯著獲益于PARP抑制劑維持治療，預后得到極大改善、甚至達到治愈。但是，胚系BRCA1/2突變者同時也是乳腺癌的高風險人群，對這部分卵巢癌患者的全程管理中乳腺癌的篩查應該引起足夠的重視，因此，本期專門給出了這類患者的乳腺癌篩查指導意見[11]。

4 結 語

在婦科惡性腫瘤生存者中，SPC給患者的生活質量帶來了顯著的風險與影響。與其他惡性腫瘤人群相比，大約1/15的婦科惡性腫瘤患者發生SPC，而首發陰道癌者的風險最高，其次是外陰癌和子宮頸癌；SPC部位除了女性生殖系統以外，肺、支氣管、膀胱、急性髓系白血病及乳腺癌也比較多見。所有首發癌生存者在診斷后的前5年罹患SPC的風險持續升高，子宮頸癌和外陰癌生存者在過去10年罹患SPC的風險持續升高。研究分析SPC結果可以幫助醫護人員定制隨訪與生存護理計劃，以匹配患者的個人需求和風險。鑒于癌癥病因學和癌癥護理的復雜性，需要更多的研究來確定婦科惡性腫瘤患者處于特定SPC高風險的因素，以及發生SPC的可能時期，提高患者的生存期與生活質量。