安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌21 例臨床分析

朱 婭，汪 洋（通信作者）

（1 南京醫科大學第二臨床醫學院 江蘇 南京 210000）

（2 南京醫科大學第二附屬醫院腫瘤科 江蘇 南京 210000）

肺癌是全球高發的腫瘤之一[1]，我國2022 年肺癌新發病例達870 982 例，死亡達766 898 例，嚴重危害了人類健康[2]。非小細胞肺癌（non-small-cell-lung-cancer,NSCLC）占肺癌總人數80%～85%，近年來，隨著基因二代測序技術的發展及腫瘤相關免疫機制的研究，使中晚期NSCLC 的生存得到了顯著改善[3-4]。腫瘤微環境（Tumor Microenviroment, TME）是近年來臨床的研究熱點，其中腫瘤血管起到了關鍵的作用，惡性腫瘤內的血管結構紊亂使H+無法及時有效清除，導致了乏氧、糖酵解等異常微環境，加速了腫瘤的生物合成[5]。同時，缺氧誘導因子的增加加劇了這種異常微環境的形成[6]。抗血管治療通過抑制腫瘤血管重構及新生血管形成，改變了腫瘤微環境從而抗腫瘤增殖。安羅替尼是一種口服的多靶點小分子酪氨酸酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibior,TKI）[7]。ALTER0302[8]和ALTER0303[9]探討了安羅替尼在進展期的NSCLC 中的應用效果，證實安羅替尼在NSCLC三線治療中可改善患者預后。抗血管的聯合治療方案在多種腫瘤中均獲得了良好的療效。IMpower150 研究比較了免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor,ICIs）阿特珠單抗聯合化療加或不加貝伐單抗對于4 期非鱗NSCLC 的療效，結果顯示聯合方案顯著改善了患者的OS[10]。肝癌中，繼多靶點TKI 侖伐替尼在肝癌中的療效確定后，Keynote524 研究進一步探索了侖伐替尼聯合ICIs 在晚期肝癌中的療效，達到了mOS 22 個月，PFS 9.3 個月的良好治療結果。而IMbrave150 研究，“T+A”方案，即阿特珠單抗聯合貝伐單抗對于未經系統治療的晚期肝細胞癌的療效同樣優于索拉菲尼單藥[11]。目前，安羅替尼的聯合治療方案相關研究尚未獲批。本文旨在探討安羅替尼在NSCLC 治療中的應用效果。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 月—2022 年6 月南京醫科大學第二附屬醫院收治的21 例晚期NSCLC 患者，所有患者均使用安羅替尼或安羅替尼聯合方案治療。所有患者的美國東部腫瘤協作組評分（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）為0 ～2 分。所有入組患者的知情同意并簽字。

納入標準：①病理診斷為NSCLC；②分期為IIIB ～IVB 期，無法手術根治；③安羅替尼單藥使用或聯合其他藥物使用，如靶向藥物、ICIs（PD-1 單抗或PD-L1 單抗）或化療藥物。

1.2 方法

給予安羅替尼口服用藥物：8 ～12 mg/d，服用1 ～14 d，停7 d，21 d 為1 周期。患者持續使用含有安羅替尼的方案直至腫瘤進展或死亡。

1.3 觀察指標

①一般資料：性別、年齡、病理組織學、TNM 分期、遠處轉移部位、高血壓病史、驅動基因突變。②治療信息：治療期間蛋白尿、皮疹及出血的發生率。③治療評價：所有患者均有可測量評估的病灶，腫瘤的評估按照RESIST 1.1 實體瘤療效評價標準進行。

2.結果

2.1 患者特征

共納入NSCLC 病例共21 例，其中腺癌18 例（85.9%），鱗癌1 例（4.7%），多形性癌1 例（4.7%），肉瘤樣癌1 例（4.7%）。所有病例中，男性12 例（57.2%），女性9 例（42.8%）。年齡為43 ～87 歲，中位年齡67.4 歲，其中＞60 歲17 例（81.0%）。共19 例患者進行了基因檢測，具有驅動基因突變的7 例（36.8%），其中EGFR突變4 例，MET 突變1 例，ERBB2 突變1 例，KRAS 突變1 例。其他病例基本信息見表1。21 例患者接受了安羅替尼單藥或聯合方案的治療，聯合方案包括：ICIs 聯合安羅替尼，靶向藥物聯合安羅替尼，化療聯合安羅替尼及安羅單藥使用。所有21 例患者中，安羅替尼單藥使用3 例，均為高齡患者，不具有驅動基因突變。聯合方案使用18 例（85.7%）。其中一線治療5 例（23.8%），二線方案3 例（14.3%）三線及以上治療13 例（62.0%）。聯合方案中，ICIs 聯合安羅替尼方案的人數最多，達12 例（57.1%），靶向治療聯合安羅替尼5 例（23.8%），化療聯合安羅替尼1 例（4.8%）。

2.2 療效及安全性分析

截至2021 年6 月，21 例患者中共有10 例出現病情進展（PD），7 例患者病情穩定（SD），4 例患者出現部分緩解（PR），總人群的中位FPS 為6.32 月（Fig 1A）。出現進展的患者中，使用含有安羅替尼的治療作為一線方案1 例，二線方案1 例，三線及三線以上方案8 例。1 線及2 線方案的中位PFS 為9.8 個月，3 線及3線以上的中位PFS 為7.12 個月（Fig 1B）。21 例隨訪病例中，靶向聯合安羅替尼治療9 例（75.0%），中位PFS為7.6 個月（Fig 1C），因隨訪時間較短，總人群未達到中位OS。在21 例入組的患者中，共8 例出現了安羅替尼治療相關不良反應（Treatment-related adverse events,TRAEs），蛋白尿3 例，出血2 例，皮疹2 例，肝功能異常1 例，腎功能異常1 例，其中1 例因皮疹及蛋白尿嚴重停藥，2 例因蛋白尿而下調安羅替尼劑量。沒有出現三級TRAEs，沒有出現治療相關死亡。見圖1、表1。

表1 21 例晚期非小細胞肺癌患者基本信息

圖1 安羅替尼治療的PFS 曲線

3.討論

本文中18/21 例患者使用了聯合治療的方案，安羅替尼聯合ICIs 的人數最多，為12/18 例，其中一線治療2 例，二線治療1 例，三線及三線以后治療9 例，該方案中位PFS 為7.6 個月。3 例高齡患者，年齡大于80 歲，未檢測到驅動基因突變，無法耐受化療，使用了安羅替尼單藥作為一線治療，在隨訪期間，評估為SD。總人群中，一線及二線方案的中位PFS 為9.8 個月，三線及三線以上的中位PFS 為7.12 個月，與既往研究的肺癌治療的數據一致[12]。

隨著腫瘤分子分型及免疫微環境的研究進展，肺癌的治療藥物主要分為4 類：針對驅動基因的靶向藥物、ICIs、化療藥物及抗血管藥物，不同藥物聯合使用的相關研究不斷開展，BEYOND 研究顯示，貝伐單抗聯合化療顯著改善晚期NSCLC 的PFS 和OS[13]，Keynote189 和IMpower130 研究結果顯示帕博利珠單抗或阿特珠單抗聯合化療可改善晚期且沒有EGFR 或ALK 突變的非鱗NSCLC的生存[3,14]。

目前NSCLC 的抗血管治療的聯合方案中，貝伐單抗聯合化療推薦用于非鱗NSCLC 的一線治療。根據ALTER0302 和ALTER0303 的研究結果，安羅替尼單藥推薦用于晚期肺癌的三線治療。目前，安羅替尼聯合用藥方案的臨床試驗正在進行中，尚未達到研究終點，但仍有多項回顧性研究證實了安羅替尼聯合用藥的治療優勢。一項回顧性的隊列研究納入了535 例晚期NSCLC 患者，結果顯示安羅替尼聯合ICIs 對于ICIs 單藥可顯著改善晚期NSCLC 患者二線及三線治療的中位PFS[15]。另一項研究比較了PD-1 單抗單藥、聯合化療及聯合安羅替尼三組間的PFS 和OS 差異，顯示PD-1 單抗聯合化療或安羅替尼具有更好的mOS[16]。目前安羅替尼聯合EGFR-TKIs方案相關臨床試驗正在開展，如一項Ⅱ期臨床研究關于安羅替尼聯合阿美替尼作為EGFR 突變NSCLC 患者的一線治療。另一項是關于安羅替尼聯合EGFR-TKIs 在寡進展的晚期或轉移性EGFR 突變的NSCLC 維持治療中的療效研究，期待研究的最終結果。

本文中，TRAEs 見于8 例患者，主要是蛋白尿、出血和皮疹，有3 例患者因皮疹和蛋白尿下調安羅替尼的藥物劑量，沒有出現三級TRAEs，沒有出現治療相關死亡，顯示治療相關副反應可耐受。提示安羅替尼聯合治療，特別是聯合ICIs，近期療效較好，TRAEs 少，而對于高齡、無驅動基因突變、無法耐受化療的患者，安羅替尼單藥治療相對安全。

綜上所述，安羅替尼聯合治療在晚期非小細胞中療效與安全性均較好，可作為治療選擇。本文存在一些缺陷與不足，樣本量較小，一些聯合方案沒有足夠的病例統計PFS 和OS，且對于病例的免疫組化特征、Ki67、PD-L1 表達、TMB 等臨床病理學特征，未進一步分類進行統計比較。此外，本文的隨訪時間有限，未達到最終的OS 時間，后續有待進一步隨訪。