慢性阻塞性肺疾病患者血清維生素D 與炎性指標的相關(guān)性分析

周 麗，劉旭春（通信作者）

（池州市人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 安徽 池州 247100）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）典型特征為持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限，通常由有害顆粒或氣體暴露引起的氣道和（或）肺泡異常而導(dǎo)致[1]。COPD 患者主要表現(xiàn)為氣道、肺實質(zhì)甚至肺血管的慢性炎癥性改變[2]。雖然COPD 確切的發(fā)病機制還不清楚，但炎癥細胞的參與被廣泛認同為是導(dǎo)致患者氣道炎癥的重要影響因素[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 與COPD 在發(fā)病原因、發(fā)病機制、疾病過程等方面關(guān)系密切[4-7]。2019 慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）指出，適當(dāng)補充維生素D 可能改善慢阻肺患者的預(yù)后[8]。然而當(dāng)前補充血清維生素D 的最適水平?jīng)]有達成一致的結(jié)論，維生素D 在COPD 患者治療的有效性及安全性仍需進一步的研究。GOLD 2017 修改了COPD 患者分組方案，突出了疾病癥狀和急性加重風(fēng)險在指導(dǎo)疾病治療中的重要性。目前，維生素D 與不同組別COPD 患者的相關(guān)性缺乏深入對比研究。血清25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25-（OH）D]是維生素D 的主要循環(huán)形式，血清25-（OH）D 水平是體內(nèi)維生素D 狀態(tài)的標志[9]。本研究旨在探討健康人群及不同組別COPD 患者血清25-（OH）D 水平差異，分析25-（OH）D 與COPD 患者疾病嚴重程度、炎性指標C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）、中性粒細胞百分比（Percentage of neutrophils，N%）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（Serum amyloid A protein,SAA）水平結(jié)果的相關(guān)性，為COPD 的預(yù)防、病情評估提供臨床依據(jù)和指導(dǎo)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月—2022 年2 月池州市人民醫(yī)院收治的COPD 患者113 例為COPD 組，并納入同期健康體檢者72 例為健康組。參照GOLD-2017 中的COPD 診斷及分組標準將COPD 組進一步分為兩組：C 組：急性加重史≥2 或≥1（導(dǎo)致住院），mMRC 0 ～1，CAT ＜10；D 組：急性加重史≥2 或≥1（導(dǎo)致住院），mMRC ≥2，CAT ≥10。COPD 組與健康組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。符合《赫爾辛基宣言》要求。

（1）COPD 納入標準：①處于COPD 急性加重期；②治療依從性較好；③認知功能良好。（2）對照組納入標準：①無呼吸系統(tǒng)疾病及肺功能異常；②近半年無任何形式的維生素D 補充治療史；③無影響維生素D 代謝的藥物使用史。（3）排除標準：①存在影響肺功能結(jié)果的其他疾病，如支氣管哮喘、支氣管擴張等；②有明確影響維生素D 水平的其他疾病，如甲狀腺及甲狀旁腺疾病等；③長期全身應(yīng)用激素的患者；④長期口服鈣劑、維生素D 制劑。

1.2 方法

（1）研究方案：①統(tǒng)計入組人員的性別、年齡、身高、體重、吸煙史等一般臨床資料，根據(jù)體重（kg）/身高2（m2）計算體重指數(shù)（BMI）。②健康組完成血清25-（OH）D 測定；COPD 組于入院次日完成血清25-（OH）D、CRP、N%、IL-6、SAA 檢測。③比較健康組與COPD 組25-（OH）D 之間差異，分析COPD 組間25-（OH）D 與CRP、N%、IL-6、SAA 之間差異及相關(guān)性。（2）血清25-（OH）D 測定：①所有受試者均抽取外周空腹靜脈血5 mL送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay, ELISA）進行檢測，并根據(jù)美國內(nèi)分泌協(xié)會標準，將其水平≤20 ng/mL 定義為維生素D 缺乏，≤30 ng/mL 為維生素D 不足；②＞30 ng/mL 為維生素D正常水平。（3）SAA、IL-6 和CRP 測定：①COPD 組患者抽取外周空腹靜脈血5 mL，于室溫下靜置30 min，通過3 000 r/min 速度離心10 min 后提取上清液，采取免疫散射比濁法進行檢測。②正常參考值SAA 為0 ～10 mg/L，IL-6 為0 ～7 pg/mL，CRP 為0 ～10 mg/L。（4）中性粒細胞百分比（N%）測定：COPD 組患者抽取外周空腹靜脈血5 mL，進行血細胞分類計數(shù)。正常中性粒細胞百分比為50%～70%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用（± s）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用pearson 相關(guān)性分析不同變量之間關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組維生素D 水平的比較

本文納入的COPD 組患者血清維生素D 平均（28.46±13.13）ng/mL， 低 于 健 康 組（32.31±6.95）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 COPD 組與健康組血清25-（OH）D 水平比較（ ± s, ng/mL）

表1 COPD 組與健康組血清25-（OH）D 水平比較（ ± s, ng/mL）

組別 例數(shù) 血清25-（OH）D COPD 組 113 28.46±13.13健康組 72 32.31±6.95 t 21.808 P 0.01

2.2 不同程度COPD 組25-（OH）D、CRP、N%、IL-6以及SAA 水平比較

隨著GOLD 級別增加，患者維生素D 水平下降，而CRP、N%、IL-6、SAA 水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同程度COPD 組間血清25-（OH）D、CRP、N%、IL-6 和SAA 的比較（ ± s）

表2 不同程度COPD 組間血清25-（OH）D、CRP、N%、IL-6 和SAA 的比較（ ± s）

注：CRP, C 反應(yīng)蛋白；IL-6，白介素-6；SAA，血清淀粉樣蛋白A。

組別 C 組（n = 55） D 組（n = 58） F P 25-（OH）D（ng·mL-1） 31.93±14.56 25.17±10.74 7.551 0.006 CRP/（mg·L-1） 55.82±10.92 121.07±13.57 4.223 ＜0.001 N% 68.78±11.43 78.38±10.86 1.450 ＜0.001 IL-6/（pg·mL-1） 10.59±3.14 27.12±5.16 12.666 0.007 SAA/（mg·L-1） 94.52±16.44 178.59±18.26 6.521 0.001

2.3 COPD 組血清25-（OH）D 水平與CRP、N%、IL-6、SAA 之間的相關(guān)性分析

本文結(jié)果顯示，25-（OH）D 與CRP（-0.296）、N%（-0.304）、IL-6（-0.31）、SAA（-0.344）呈負相關(guān)性（P＜0.05），見表3。

表3 血清25-（OH）D 與CRP、N%、IL-6、SAA 相關(guān)性

3.討論

目前對COPD 炎性介質(zhì)的研究較多，COPD 氣道炎癥的主要原因是進入肺內(nèi)的顆粒物、細菌等激活組織中的中性粒細胞（N）、嗜酸性粒細胞（E）、淋巴細胞、巨噬細胞等，起到吞噬作用并釋放多種炎癥因子，造成病理損傷[3]。CRP 是一種反映全身炎癥的敏感性指標，其水平與COPD 患者的病理生理改變、炎癥過程等密切相關(guān)[10]。IL-6 可以通過激活中性粒細胞、誘導(dǎo)單核細胞及T 細胞釋放促炎因子，最終加劇COPD 的炎癥程度[11]。SAA 表達水平與COPD 嚴重度分級密切相關(guān)[12]。SAA 可能有助于AECOPD 的早期識別、病因診斷和病情嚴重度分級評估[13]。

既往研究表明，人體大多數(shù)細胞及組織都存在關(guān)于維生素D 的激活酶及維生素D 受體[14]。本研究通過比較健康人群與COPD 患者血清25-（OH）D 的水平發(fā)現(xiàn)，COPD 組維生素D 缺乏明顯高于健康人群，且隨著GOLD分組級別增加，患者25-（OH）D 水平下降，而CRP、N%、IL-6、SAA水平上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示COPD 患者大多存在維生素D 缺乏，且急性加重期患者維生素D 缺乏更為明顯。分析原因可能與COPD 患者反復(fù)使用激素導(dǎo)致鈣質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松等因素有關(guān)。進一步進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，COPD 患者血清25-（OH）D 水平與炎癥指標CRP、N%、IL-6、SAA 具有負相關(guān)性（P＜0.05）。提示25-（OH）D 會影響COPD 患者氣道炎癥因子水平，補充維生素D 可能延緩COPD 的炎癥進程，改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。分析原因可能與維生素D 能夠調(diào)節(jié)鈣、磷和骨代謝，且參與多種炎癥細胞的活動，調(diào)節(jié)機體的先天免疫有關(guān)。

綜上所述，血清25-（OH）D 可能通過影響COPD 患者的炎性因子水平參與疾病發(fā)生、發(fā)展，但具體機制尚需進一步深入研究。將血清25-（OH）D 與相關(guān)炎性指標結(jié)合起來更有利于判斷COPD 患者病情嚴重程度。本研究為單中心的研究，存在樣本量偏小、觀察周期不夠全面等缺陷，尚需大規(guī)模的、更多高質(zhì)量的研究驗證本文結(jié)果。