術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的邏輯選擇

孫嬌麗 張咸偉

全世界每年有超3.1億人接受手術(shù)治療，其中，80%以上的病人會(huì)經(jīng)歷急性術(shù)后疼痛[1]。對(duì)病人而言，術(shù)后鎮(zhèn)痛不佳嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量[2]。近幾十年來，醫(yī)護(hù)對(duì)術(shù)后疼痛的管理意識(shí)逐漸增強(qiáng)，且術(shù)后鎮(zhèn)痛管理技術(shù)飛速發(fā)展。雖然疼痛已經(jīng)被提議納入第五生命體征，手術(shù)方式也已大幅改良，新型術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物、新型鎮(zhèn)痛技術(shù)不斷出現(xiàn)，但仍然有20%病人在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷劇烈術(shù)后疼痛，這一數(shù)據(jù)在過去30年基本保持不變[3-4]。疼痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間增加了病人持續(xù)性術(shù)后疼痛的可能性，導(dǎo)致長(zhǎng)期的心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)困境[2]。術(shù)后疼痛治療的不足仍然是全世界一個(gè)相當(dāng)大的問題[5]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念下的疼痛管理建議臨床醫(yī)生采用低阿片、多模式、個(gè)體化術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少不良反應(yīng)[6-7]。在使用多模式鎮(zhèn)痛時(shí)，臨床醫(yī)生很有必要對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的藥理學(xué)及邏輯選擇有更好的理解。

常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物

一、阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類藥物仍然是目前術(shù)后鎮(zhèn)痛的最重要組成部分[8]，主要通過作用于脊髓和大腦的阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。需要注意：阿片類藥物可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和痛覺過敏雙向作用，同時(shí)還存在諸多不同程度的不良反應(yīng)，如呼吸抑制、惡心嘔吐、藥物依賴和耐受等。采用低阿片多模式鎮(zhèn)痛策略，有利于病人功能恢復(fù)[6]。

1.嗎啡：是最早使用的經(jīng)典阿片類鎮(zhèn)痛藥，作用于中樞的μ、κ、δ阿片受體，具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但其呼吸抑制、成癮等不良反應(yīng)明顯，并且其活性代謝產(chǎn)物M3G和M6G可能導(dǎo)致其不良反應(yīng)增加。另外，嗎啡還可以釋放組胺，誘發(fā)哮喘。多年來，嗎啡的改良和替代研究一直在進(jìn)行。

2.芬太尼及其衍生物：芬太尼為人工合成的強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛機(jī)制類似嗎啡，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的50～100倍，且作用長(zhǎng)，沒有活性代謝產(chǎn)物，不釋放組胺。舒芬太尼的效價(jià)是芬太尼的5～10倍，起效迅速，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，藥物蓄積小。等效劑量下，與芬太尼相比，舒芬太尼的呼吸抑制發(fā)生率低，惡心嘔吐等不良反應(yīng)更小，且個(gè)體差異更小，目前國內(nèi)廣泛用于術(shù)后疼痛的治療[9]。

3.羥考酮：羥考酮通過κ和μ受體介導(dǎo)發(fā)揮作用、安全有效，其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的5倍。羥考酮的清除率存在性別差異，女性比男性慢25%[10]。此外，羥考酮有κ受體激動(dòng)效應(yīng)，可能在緩解內(nèi)臟痛方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

4.氫嗎啡酮:氫嗎啡酮是一種半合成的嗎啡衍生物，是純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的5～7倍，不良反應(yīng)較嗎啡輕，且沒有腎損害，作用時(shí)間較嗎啡短，沒有組胺釋放作用。因此，不能耐受嗎啡者可使用氫嗎啡酮代替[11]。

5.地佐辛:地佐辛被認(rèn)為是μ受體部分拮抗劑和κ受體激動(dòng)劑，主要通過激活κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度、起效時(shí)間和作用時(shí)間與嗎啡相似，但治療劑量一般無明顯的呼吸抑制作用，成癮性低，惡心嘔吐等不良反應(yīng)輕。然而，新近研究卻發(fā)現(xiàn)，地佐辛主要通過部分激動(dòng)μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而對(duì)κ受體具有拮抗作用[12]。

6.布托啡諾:布托啡諾是μ受體部分激動(dòng)劑、κ受體完全激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度、起效時(shí)間和作用時(shí)間類似于嗎啡，呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，且鎮(zhèn)靜、呼吸抑制呈劑量依賴性，并有封頂效應(yīng)，成癮性低。

7.納布啡:納布啡主要激動(dòng)κ受體、部分拮抗μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效應(yīng)與嗎啡相當(dāng)，且有一定鎮(zhèn)靜作用，呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，且具有天花板效應(yīng)；起效迅速，作用持久；依賴性低，不良反應(yīng)少。

8.噴他佐辛:噴他佐辛主要通過激動(dòng)κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。呼吸抑制發(fā)生率低于嗎啡，不易產(chǎn)生依賴性，惡心嘔吐不良反應(yīng)少。

二、非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥

曲馬多：曲馬多為人工合成的非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，具有弱阿片類激動(dòng)效應(yīng)，通過激動(dòng)μ受體及抑制單胺氧化酶再攝取發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。由于其獨(dú)特的作用方式，且在臨床鎮(zhèn)痛范圍內(nèi)幾乎沒有呼吸和心血管并發(fā)癥，因此曲馬多是術(shù)后鎮(zhèn)痛中普遍使用的鎮(zhèn)痛藥物，尤其適用于對(duì)呼吸管理要求較高的口腔、耳鼻喉科及甲狀腺手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛[9]。

三、對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)

對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs對(duì)輕中度疼痛有效，是ERAS下多模式鎮(zhèn)痛方案的重要組成部分[13]。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，依據(jù)其作用機(jī)制分為非選擇性和COX-2選擇性NSAIDs。非選擇性NSAIDs鎮(zhèn)痛同時(shí)容易導(dǎo)致胃腸道損傷，血小板功能抑制等不良反應(yīng)，而選擇性COX-2抑制劑抑制血小板功能和消化道出血等不良反應(yīng)少。常用的非選擇性NSAIDs包括酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬酯等，選擇性COX-2抑制劑主要以帕瑞昔布鈉為代表。應(yīng)注意：NSAIDs使用指南建議評(píng)估其不良反應(yīng)，如血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加、胃腸道出血和心力衰竭惡化[3]。對(duì)乙酰氨基酚，又稱撲熱息痛，其鎮(zhèn)痛的確切機(jī)制尚不清楚，可能部分通過抑制環(huán)氧酶發(fā)揮作用，類似非甾體類抗炎藥。有證據(jù)表明，切皮前服用對(duì)乙酰氨基酚可提供預(yù)防性鎮(zhèn)痛，減少24小時(shí)阿片類藥物消耗，降低術(shù)后嘔吐的發(fā)生率[14]。

四、局麻藥

與上述鎮(zhèn)痛藥物不同，局麻藥通常作為區(qū)域麻醉-鎮(zhèn)痛技術(shù)中的主要麻醉劑使用。它可以獨(dú)立鎮(zhèn)痛，或在多模式鎮(zhèn)痛中減少阿片類藥物使用，減少不良反應(yīng)。 目前普遍使用的局麻藥有布比卡因、利多卡因、羅哌卡因等，常采用周圍神經(jīng)阻滯、區(qū)域阻滯或硬膜外鎮(zhèn)痛的方式進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。近年來，圍術(shù)期靜脈持續(xù)輸注利多卡因被認(rèn)為可一定程度減輕急性術(shù)后疼痛，減少惡心嘔吐發(fā)生率，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的用量[15]。利多卡因也可以通過貼劑經(jīng)皮給藥，在某些特定的手術(shù)類型中，術(shù)后可考慮使用經(jīng)皮利多卡因，且毒性風(fēng)險(xiǎn)較低。

五、其他鎮(zhèn)痛藥

氯胺酮是一種NMDA受體拮抗藥，最初是作為一種分離麻醉藥應(yīng)用，隨著NMDA受體的研究，氯胺酮潛在的抗痛覺過敏引發(fā)了人們的興趣。它可以適當(dāng)鎮(zhèn)痛而不會(huì)造成呼吸抑制，顯示出了其優(yōu)勢(shì)。艾司氯胺酮可預(yù)防術(shù)中阿片類藥物應(yīng)用引起的痛覺過敏和急性阿片耐受[16]。但試驗(yàn)大多包含不到50名病人，不建議將其作為術(shù)后鎮(zhèn)痛策略的常規(guī)部分，需要進(jìn)行更多研究來確定氯胺酮在多模式鎮(zhèn)痛中的作用[3,8]。

加巴噴丁類藥物(加巴噴丁和普瑞巴林)是抗驚厥藥物。加巴噴丁作為一種非阿片類鎮(zhèn)痛劑被用于治療術(shù)后疼痛，部分原因是在治療神經(jīng)病理性疼痛方面取得了成功。盡管有Meta分析表明，術(shù)前單劑量加巴噴丁或普瑞巴林在緩解術(shù)后疼痛和減少阿片使用上表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì),值得注意的是，最近的數(shù)據(jù)表明，加巴噴丁不能減少全膝或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人術(shù)后疼痛和嗎啡消耗量[17]。并且，加巴噴丁類藥物的使用導(dǎo)致頭暈和視覺障礙[18]。美國食品和藥物管理局發(fā)出警告：加巴噴丁類藥物可能有潛在呼吸抑制作用。因此，很多學(xué)者并不建議將二者用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[18]。

右美托咪定是高選擇性α2受體激動(dòng)劑，主要用于臨床鎮(zhèn)靜。有研究報(bào)道右美托咪定能改善病人急性疼痛，減少阿片類用量，但是右美托咪定可能增加呼吸抑制和心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇依據(jù)

一、根據(jù)術(shù)后疼痛的發(fā)生機(jī)制選擇適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥。

外周敏化和中樞敏化是術(shù)后疼痛發(fā)生的重要機(jī)制。選擇作用于疼痛傳導(dǎo)通路不同部位的藥物，將具有不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而減少單一藥物策略的不良反應(yīng)。

二、根據(jù)手術(shù)部位與手術(shù)方式選擇鎮(zhèn)痛藥物。

眼科手術(shù)，術(shù)后疼痛一般并不劇烈，應(yīng)避免使用導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高的藥物。可選擇NSAIDs、曲馬多、羥考酮等。

口腔、耳鼻喉科及甲狀腺手術(shù)因其部位的特殊性，對(duì)呼吸管理的要求更高，應(yīng)盡量使用對(duì)呼吸抑制較小的鎮(zhèn)痛藥，如曲馬多、地佐辛、羥考酮及氫嗎啡酮等。并且需要注意：小手術(shù)也有大痛苦，如扁桃體手術(shù)、面部整形手術(shù)術(shù)后疼痛劇烈，可能需要更強(qiáng)、更大劑量的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物[4]。

胸科手術(shù)術(shù)后疼痛常見原因包括：手術(shù)創(chuàng)傷、肋間神經(jīng)壓迫或損傷、留置引流管等，ERAS及中國胸外科圍術(shù)期疼痛管理專家共識(shí)推薦臨床醫(yī)師術(shù)前采用氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉用于全身性預(yù)防性鎮(zhèn)痛，術(shù)中及術(shù)后采用局麻藥為基礎(chǔ)的椎旁神經(jīng)阻滯、硬膜外鎮(zhèn)痛、肋間神經(jīng)阻滯或切口周圍浸潤聯(lián)合全身使用鎮(zhèn)痛藥物的方法達(dá)到科學(xué)有效的全程鎮(zhèn)痛[6,20]。

胸腹部手術(shù)后的鎮(zhèn)痛治療應(yīng)考慮體表和內(nèi)臟性疼痛兩個(gè)方面。具有κ受體激動(dòng)效應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥(如羥考酮、納布啡)可能在治療內(nèi)臟性疼痛中顯示出其優(yōu)勢(shì)。開胸及開腹手術(shù)相對(duì)胸腔鏡及腹腔鏡手術(shù)而言，創(chuàng)傷更大，疼痛更劇烈，需要的鎮(zhèn)痛藥物也更多。

此外，不同類型的手術(shù)組織損傷不同。骨膜的疼痛閾值較深部軀體組織低，因此骨科手術(shù)比軟組織手術(shù)疼痛更強(qiáng)。術(shù)后需要更強(qiáng)、劑量更大的鎮(zhèn)痛藥物，但是考慮到骨科手術(shù)病人需要術(shù)后盡早進(jìn)行功能鍛煉，需選擇鎮(zhèn)靜作用弱的藥物。可選擇NSAIDs、曲馬多、用于區(qū)域鎮(zhèn)痛和硬膜外鎮(zhèn)痛的局部麻醉藥等。

三、病人的個(gè)體差異影響術(shù)后鎮(zhèn)痛的邏輯選擇。

小兒不能像成人那樣表達(dá)自我感受，疼痛評(píng)估不完善，且各系統(tǒng)器官發(fā)育不成熟。因此，小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的難度大，鎮(zhèn)痛藥物的選擇應(yīng)格外謹(jǐn)慎，且劑量要適當(dāng)減量。老年人各器官組織發(fā)生退行性變，而且常常合并其他疾病，對(duì)藥物耐受性降低。老年病人的鎮(zhèn)痛藥物選擇更應(yīng)慎重，以減少藥物不良反應(yīng)。合并肝腎功能障礙者應(yīng)盡量避免選擇通過肝腎代謝的鎮(zhèn)痛藥物，以免加重肝腎損害。

一般情況下，產(chǎn)婦并非“病人”，剖宮產(chǎn)“病人”較年輕、代謝旺盛，術(shù)后PCA的用量可能很大；但哺乳對(duì)鎮(zhèn)痛藥有很高的要求。另外，需要特別注意，受藥物作用的受體、藥物代謝酶活性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的影響，術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物治療存在十分明顯的個(gè)體差異。如OPRM1基因118A→G病人對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛作用的敏感性明顯降低，這類病人使用阿片類藥物時(shí)，可適度加量[21]。CYP2D6和CYP3A4均屬于臟臟CYP450基因家族，在羥考酮、曲馬多等的代謝中發(fā)揮重要作用，例如，CYP2D6慢代謝者使用曲馬多和羥考酮時(shí)鎮(zhèn)痛效果不良的發(fā)生率增加，而快代謝者藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。CYP3A4 基因多態(tài)性影響CYP450的活性，進(jìn)而影響多種藥物的生物代謝，CYP3A4* 1G/1G病人比野生型CYP3A4 *1/1G 病人需要的芬太尼和曲馬多的量小。ABCB1基因編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)，在調(diào)節(jié)藥物通過血腦屏障中起重要作用。非編碼的3435C>T病人可減少P-gp表達(dá)，需要較少的阿片劑量[22]。可見，基因變異與藥物反應(yīng)個(gè)體間變異相關(guān)，他們可以影響疼痛敏感性和術(shù)后疼痛強(qiáng)度，這些術(shù)后疼痛的遺傳學(xué)方面取得的進(jìn)展，可能用于預(yù)測(cè)哪些病人在遺傳學(xué)上易患嚴(yán)重術(shù)后疼痛，或者用于預(yù)測(cè)調(diào)整病人術(shù)后阿片類藥物的使用劑量。

術(shù)后鎮(zhèn)痛的選擇

一、術(shù)后鎮(zhèn)痛涉及的常見概念

病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia,PCA)：是一種依賴于鎮(zhèn)痛裝置的給藥技術(shù)，可根據(jù)手術(shù)類型、病人年齡、體重等情況配置相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥物，設(shè)定參數(shù)，在維持血藥濃度穩(wěn)定的同時(shí)，滿足個(gè)體化需求。PCA根據(jù)給藥途徑不同可分為靜脈PCA(PCIA)、硬膜外PCA(patient-controlled epidural analgesia，PCEA) 、外周神經(jīng)阻滯PCA(PCNA)和皮下PCA(PCSA) ，其中PCIA是目前最常用的PCA方式，適用于術(shù)后中重度疼痛[8]。PCIA起效快、用藥相對(duì)個(gè)體化，病人滿意度高[8]。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛：指在整個(gè)圍手術(shù)期(包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后)，采用多模式鎮(zhèn)痛方法，防止外周和中樞敏化，增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物使用劑量，并降低其相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。美國疼痛學(xué)會(huì)《術(shù)后疼痛管理指南》提出[8]：安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛管理應(yīng)從術(shù)前開始，并根據(jù)手術(shù)類型，制定個(gè)體化術(shù)后鎮(zhèn)痛方案，采用保留阿片類藥物的多模式鎮(zhèn)痛方案，完善疼痛評(píng)估體系和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以不斷完善術(shù)后鎮(zhèn)痛的質(zhì)量和療效。術(shù)前可給予病人氟比洛芬酯或帕瑞昔布，減少術(shù)后阿片類藥物的用量。此外，以局麻藥為基礎(chǔ)的局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯也在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。

多模式鎮(zhèn)痛：是指針對(duì)疼痛傳導(dǎo)通路中不同靶點(diǎn)及機(jī)制，同時(shí)采用多種鎮(zhèn)痛藥物或技術(shù)，獲得增加或協(xié)同鎮(zhèn)痛效果來改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物劑量，降低相關(guān)不良反應(yīng)[8]。

二、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑

術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方式分為局部給藥和全身給藥。局部給藥包括：切口局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯。全身給藥主要包括：口服給藥、皮下注射給藥、肌肉注射給藥和靜脈注射給藥。口服給藥適用于神志清楚、非胃腸手術(shù)和術(shù)后胃腸功能良好病人的輕中度疼痛。指南不鼓勵(lì)使用肌肉注射給藥，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛，并且吸收不可靠[6,23]。靜脈單次給藥適用于門診和短小手術(shù)，術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛更推薦病人自控鎮(zhèn)痛PCA，是目前最常用和理想的給藥方式，適用于術(shù)后中重度疼痛[8-9]。

三、多模式藥物鎮(zhèn)痛的實(shí)施

美國《術(shù)后疼痛管理指南》強(qiáng)烈推薦臨床醫(yī)師采用多模式鎮(zhèn)痛治療方案與神經(jīng)阻滯等干預(yù)相結(jié)合的手段治療病人術(shù)后疼痛，并根據(jù)病人的具體病情選擇個(gè)體化治療方案。其優(yōu)勢(shì)在于通過不同的機(jī)制和途徑，使用最低劑量的阿片類藥物，更好地緩解病人術(shù)后疼痛，減少不良反應(yīng)[8]。

多模式鎮(zhèn)痛的階梯治療：與WHO癌痛疼痛階梯治療策略相仿，推薦術(shù)后鎮(zhèn)痛多模式策略也實(shí)施階梯治療。第一階梯治療主要針對(duì)輕度疼痛，如靜脈曲張手術(shù)、顯微鏡取精術(shù)、腹腔鏡檢查等，建議給予非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs藥物) 和(或)手術(shù)切口局部浸潤。第二階梯治療針對(duì)超過第一階梯疼痛的中度疼痛，如子宮切除術(shù)、頜面外科手術(shù)，建議按需加入弱阿片類鎮(zhèn)痛藥。第三階梯治療針對(duì)重度疼痛，如開胸開腹手術(shù)、大血管手術(shù)、全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，選擇強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥。任一階段治療均可根據(jù)手術(shù)部位選擇切口浸潤、外周神經(jīng)阻滯以及硬膜外阻滯。

總 結(jié)

術(shù)后疼痛控制不佳仍然是全世界一個(gè)重要的臨床問題，嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量。遺憾的是，迄今為止，仍然沒有任何一種藥物或方法可以達(dá)到完美的鎮(zhèn)痛效果。因此，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，術(shù)后鎮(zhèn)痛仍然需要借助以多種藥物或技術(shù)聯(lián)合使用為基礎(chǔ)的多模式鎮(zhèn)痛，其核心是以按機(jī)制鎮(zhèn)痛、專科化鎮(zhèn)痛為前提的個(gè)體化鎮(zhèn)痛。