Amulet IDE臨床試驗對左心耳封堵領域的啟示

伍 楊，白 元，陳 峰，趙仙先

海軍軍醫大學第一附屬醫院心血管內科，上海 200433

2021年8月30日，備受矚目的Amulet IDE臨床試驗［1］結果由來自堪薩斯城心律研究所和研究基金會的Dhanunjaya Lakkireddy教授在ESC年會上公布，同時在Circulation雜志刊登論文。這是一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，從2016年9月啟動，擬通過與WatchmanTM2.5封堵器的頭對頭比較，評價Amulet封堵器在房顫患者卒中預防方面的安全性和有效性。該臨床研究屬于美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的研究性器械豁免（investigational device exemption，IDE）項目。因此，基于該試驗的結果，FDA也于近期批準了Amplatzer Amulet左心耳封堵器的臨床應用。此前也有部分小樣本非隨機左心耳封堵器對照研究［2-5］，但Amulet IDE是國際上首個把2種常用的左心耳封堵器進行比較的RCT研究，意義重大，其研究結果對經導管左心耳封堵技術的發展有重要指導意義。

1 Amulet IDE試驗再次證明了經導管左心耳封堵術可以有效預防房顫卒中

既往PROTECT-AF、PREVAIL 2項RCT研究［6］證實左心耳封堵術在非瓣膜性房顫患者中預防卒中的效果不劣于華法林。后續的真實世界研究（EWOLUTION［7］、WASP［8］、POST-FDA［9］、NCDR［10］）也表明，左心耳封堵術可有效降低非瓣膜性房顫患者卒中事件發生率，可有效替代長期藥物抗凝治療。Amulet IDE試驗共納入1 878例房顫患者，按1∶1比例隨機植入Amulet封堵器或WatchmanTM2.5封堵器，其主要有效性終點為18個月內發生缺血性卒中或系統栓塞事件。2組患者的CHA2DS2-VASc評分分別為（4.5±1.3）分（Amulet）和（4.7±1.4）分（WatchmanTM2.5），均屬于卒中高危人群，其預測年卒中發生率約為7%，但試驗結果顯示，2種封堵器組的栓塞事件發生率均為2.8%，其中缺血性卒中的年發生率在Amulet組為1.67%、WatchmanTM2.5組為1.94%。因此，不論使用哪種器械進行經導管左心耳封堵，均可大幅降低房顫患者的卒中和血栓事件發生率。

2 Amulet IDE試驗再次展示了經導管左心耳封堵術的技術可行性

與傳統的冠脈介入、先天性心臟病介入等技術相比，經導管左心耳封堵術尚屬新興領域，尤其在國內心臟介入領域尚未完全普及。該技術存在一定的風險，學習曲線較長。Amulet IDE試驗中公布了3個與左心耳封堵技術操作相關的試驗終點：（1）封堵器釋放和植入的位置正確（device success rate），2組 分 別 為 98.4%（Amulet） 和96.4%（WatchmanTM2.5）；（2）無器械相關的并發癥，同時經食管超聲心動圖未提示封堵器周圍存在5 mm以上的殘余瘺，2組分別為97.2%（Amulet）和 96.3%（WatchmanTM2.5）；（3）封堵器順利植入，無整個手術操作相關的并發癥（不包括器械脫落），2組分別為96.0%（Amulet）和 94.5%（WatchmanTM2.5）。上述3個終點的數據在2個封堵器組均相近，且均大于94%。該試驗共有78家美國醫學中心和30家美國以外的其他地區醫學中心參與，而78家美國中心為試驗提供了1 598例患者，即納入患者的手術多由美國術者完成。這些術者對WatchmanTM2.5封堵器的操作技術較為熟悉，雖然對Amulet封堵器的操作技術不如歐洲某些醫學中心的術者熟練，但未影響手術操作的成功率。因此，Amulet IDE試驗表明，經導管左心耳封堵術雖有難度，但易會、易推廣普及，技術可行性較好。

3 Amulet IDE試驗提供了未來左心耳封堵器的設計和改進思路

人類的左心耳形態各異，且每位房顫患者合并疾病、既往病史等臨床特征也不相同，因此單一形狀或結構的左心耳封堵器尚不足以完成所有的經導管左心耳封堵手術。這就需要臨床專家和研發企業根據臨床實踐中發現的問題和手術遇到的困難對現有封堵器的結構性能進行不斷改進。Amulet IDE試驗為左心耳封堵器的進一步改進提供了很好的思路。Amulet IDE研究中，Amulet組封堵器植入成功率為98.4%，略高于WatchmanTM2.5組。原因可能為：（1）Amulet封堵器型號較多，從16 mm到34 mm共8種型號；（2）Amulet封堵器雙盤式結構對于淺心耳也有一定優勢。因此，今后首先要設計各種尺寸大小的封堵器，使其不僅能封堵開口小心耳，而且能應對超大開口的心耳；此外，還需對封堵器的固定機制進行改進，使其適合封堵淺心耳，同時確保穩定性。WatchmanTM2.5迭代產品Watchman FLX已將封堵器的尺寸更新為20～35 mm，同時在封堵器周圍設計了2排倒鉤，增加了其穩定性［11］。倒鉤的設計也與手術安全性有關，Amulet IDE試驗中，Amulet組圍術期手術相關并發癥發生率高于WatchmanTM2.5組（4.5%vs2.5%），主要并發癥包括心包積液和器械脫落，Amulet組有6例器械脫落、WatchmanTM2.5組有2例。雖然研究者認為這可能與術者的操作經驗相關，美國術者較歐洲國家術者的Amulet封堵器操作經驗少，可能導致圍術期并發癥發生率偏高，但是，Amulet封堵器可能需要進一步改進。而且，Amulet組遲發心包積液者有10例，而WatchmanTM2.5組僅1例，該結果除與術后抗凝有一定關系外，可能也與WatchmanTM封堵器的倒鉤設計，如倒鉤角度和長短等有關系。中國的新型左心耳封堵器，如LAmbre、LACbes和SeaLA均有獨特的倒鉤設計，其遠期效果正在進一步觀察中［12-17］。

4 Amulet IDE試驗比較了左心耳封堵術后不同抗栓策略導致的出血風險

Amulet組中術后近80%患者接受雙聯抗血小板治療、近10%患者采用華法林或新型口服抗凝藥；隨訪9個月時，90%患者采用單抗血小板治療，一直維持至隨訪18個月；而WatchmanTM2.5組中大多數患者在術后45 d內采用抗凝治療，隨訪9個月時，大多數患者采用單抗治療。但研究［18］結果顯示，18個月隨訪期間，2組患者大出血事件差異無統計學意義（11.6%vs12.3%）。以往臨床認為，抗凝導致的出血風險高于雙抗，因此術后多采用雙聯抗血小板治療。Amulet IDE試驗認為，這2種抗栓方案導致的出血風險類似［18］。這一結果為臨床醫生選對抗栓方案的選擇提供了一定參考，緩解其對抗凝帶來出血風險的憂慮，同時提示應高度重視雙抗帶來的出血風險［19］。

5 Amulet IDE試驗指明了今后開展左心耳封堵臨床研究的方向

Amulet IDE試驗納入的指標較為詳細，多種指標值得進一步探討，如封堵器周圍殘余瘺。研究者在術后45 d，通過獨立的中心實驗室評估左心耳封堵術后器械周圍殘余瘺，以5 mm為界限，超過5 mm的殘余分流在Amulet組為1%、WatchmanTM2.5組為3%，但2組的主要有效性終點事件發生率差異無統計學意義，即影像學發現的殘余瘺未影響臨床結局。這提示臨床應重新審視和定義封堵器周圍殘余瘺。盤式和塞式封堵器殘余瘺的評價標準可能不能一概而論，應基于不同的影像手段來進行評價。此外，Amulet IDE試驗中，Amulet組和WatchmanTM2.5組患者術后抗栓方案不同，但2組的器械相關血栓（DRT）發生率相似（3.3%vs4.5%）。DRT多發生于抗栓方案轉換為抗血小板治療階段，這也提示抗凝有助于減少或預防DRT。Amulet IDE試驗結果提示，封堵器周圍殘余瘺、封堵器相關血栓的發生受到多種因素影響，評價手段復雜，值得進一步研究［20］。

綜上所述，Amulet IDE試驗提示盤式和塞式封堵器的臨床療效相似。本團隊認為，對于錐形左心耳，選擇塞式封堵器行封堵術操作更加便捷，封堵效果更好。2種封堵器有互補作用，根據左心耳的解剖形態選擇合適的封堵器可降低操作難度，提高封堵成功率。Amulet封堵器與傳統封堵器互補，提高了手術成功率，也有利于進一步降低房顫相關卒中的發生率。此外，Amulet IDE試驗也為臨床帶來更多啟發及研究思路，特別是術后用藥方案的選擇和遠期并發癥的防治，進而為今后進一步臨床試驗的設計提供參考。

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