對熊去氧膽酸應答不佳或不耐受的原發性膽汁性膽管炎患者應用奧貝膽酸和貝特類藥物治療的研究進展

帥俊芳， 韓子巖

山西醫科大學第二醫院 消化內科， 太原 030001

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是慢性肝內小膽管非化膿性壞死的自身免疫性肝病，可致終末期肝病，發病率呈上升趨勢。熊去氧膽酸(UDCA)為PBC一線用藥，約40%的PBC患者發生UDCA應答不佳或不耐受[1-2]，其肝硬化進展和病死率與不應答顯著相關[2]。不應答標準采納UDCA治療2年后ALP>1.67倍正常值上限(ULN)，則肝纖維化0-4級別中進展1個級別，并伴膽管缺失；若ALP>1.76×ULN，肝纖維化進展2個級別[3]。2017年Cochrane系統數據庫一篇網絡Meta分析認為PBC的各種干預治療循證學證據依然是低質量的[4]，包括UDCA、奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)和貝特類。2016年美國和歐盟監管機構[5]，2017年歐洲肝病學會(EASL)[6]，以及2019年美國肝病學會(AASLD)[7]，均推薦UDCA治療1年后應答不佳或不能耐受成年人可聯合用OCA。2018年英國胃腸病學會/英國PBC協作組[8]在治療指南中指出，對UDCA不完全應答或不耐受的患者應聯合或單用OCA。近年發現聯合或單用OCA也存在不應答或應答不全[9]，聯合貝特類可望解決此問題。生化應答的重要指標仍然是ALP和/或膽紅素[8]。近幾年不斷有OCA和貝特類聯合治療PBC的新進展，涉及用藥時間、應答指標、副作用和安全性，本文重點就OCA和貝特類治療PBC的生化應答進展作一綜述。

1 概述

OCA選擇性激活法尼醇-X受體(farnesoid-X receptor,FXR)，UDCA對FXR沒有親和力[10]。肝、腸等FXR均有表達，肝臟中的FXR活化后，下調參與膽汁酸合成的細胞色素P450中膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)和膽固醇12α-羥化酶(CYP8B1)，從而減少膽固醇向膽汁酸的轉化，促進膽汁酸排泌，有助于PBC生化指標和病理學改善[11]。分布于回腸的FXR激活后，下調鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白，抑制腸道膽汁酸的攝取，促進腸道成纖維細胞生長因子(FGF)-19的表達；FGF-19隨門靜脈血進入肝臟激活肝細胞基底膜上的異源二聚體受體(FGFR4/βKlotho)，觸發細胞內抑制CYP7A1，進一步減少膽汁酸的產生。此外，OCA介導抗炎和抗纖維化[12-14]，促進內源性結合膽汁酸向膽小管的轉運[15-16]。高膽固醇血癥在PBC很常見，OCA激活FXR后肝中低密度脂蛋白受體(LDLR)表達增加[17]，有益于膽固醇降低。UDCA不激活人原代肝細胞和腸道細胞系Caco-2的FXR，OCA與UDCA聯合給藥中不影響OCA單一療法的藥理學，可與UDCA產生協同作用[18-19]。OCA初始劑量為5 mg/d，能耐受者6個月時可增至10 mg/d；增至50 mg/d時與皮膚瘙癢顯著相關[20]。2021年5月美國食品和藥物管理局(FDA)在官網上發布了OCA治療非晚期肝硬化的PBC患者是安全和有效的。貝特類藥物(苯扎貝特和非諾貝特)作為降脂藥物已使用幾十年，腎功能不全者有血清轉氨酶異常和橫紋肌溶解的低風險；作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) 激活劑，有PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ三種形式，其中PPAR-α調節膽汁酸的合成、轉化、磷脂分泌和炎癥途徑，具有抗膽汁淤積和抗炎癥的作用，PPAR-δ和PPAR-γ的激活具有調節脂代謝和糖代謝，抑制炎癥過程及抗肝纖維化的作用[20]。

2 OCA單一療法用于PBC患者治療的研究

2018年Hepatology發表了OCA單一療法的隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究[21]，安慰劑組、10 mg OCA組和50 mg OCA組；單藥治療3個月，ALP水平下降在 OCA 10 mg組[-159 (-379～-112) U/L]和OCA 50 mg組[-148 (-217～-74) U/L]顯著好于安慰劑組[1(-18～ 49) U/L](P<0.000 1)；同樣結果也見于ALT、AST、GGT和DBil(P<0.000 1)；隨訪6年，ALP較基線下降的百分比中位數，10 mg OCA組[-53.9%(-62.5%～-29.3%)]和50 mg OCA組[-37.2% (-54.8%～ -24.6%)]明顯好于對照組[-0.8%(-6.4%～ 8.7%)](P<0.001)；IgM、GGT、AST、ALT、DBil和TBil均有改善；OCA 10 mg和50 mg組達到巴塞羅那應答標準(UDCA治療1年后，ALP較基線水平下降>40%或正常化者)，分別為70%和44%，安慰劑組未達到該標準。此外，OCA還增加了血FGF-19水平，降低了C4水平。該研究認為單獨使用OCA顯著改善PBC患者生化、IgM、C4和FXR指標，OCA劑量10 mg的療效與50 mg相當，認為OCA 10 mg/d的治療較為合理。

2019年TheLancetGastroenterology&Hepatology發表POISE(Primary Biliary Cholangitis Obeticholic Acid International Study of Efficacy)立項的臨床Ⅲ期對照試驗[22]。UDCA不耐受或無應答者分為OCA 5～10 mg/d或10 mg/d；217例完成1年雙盲安慰劑對照試驗；193例患者完成3年開放性觀察，基線特征為ALP(317.1±120.2)U/L、TBil(11.5±7.0)μmol/L、ALT(56.7±37.0)U/L和AST(51.2 ±33.5)U/L。治療1年后ALP平均下降(105.2±87.6)U/L(P<0.000 1)，其中第3個月下降趨勢最大，36%達到POISE應答標準(ALP<1.67×ULN、TBil≤ULN及ALP較基線下降≥15%)；在后續24個月的開放性試驗中，ALP平均下降(101.0±98.5 )U/L(P<0.000 1)，達到POISE應答標準者占53%；在36個月時平均下降(108.6±95.7)U/L(P<0.000 1)，達到應答標準者占55%；在48個月時ALP平均下降(95.6±121.1)U/L(P<0.000 1)，達到應答標準者占51%；GGT、ALT和AST也顯著下降，此外，GLOBE和UK-PBC風險評分顯示明顯降低，與2018年POISE立項的一篇隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗OCA隨訪1年的GLOBE評分和UK-PBC風險評分研究結果相似[23]。研究認為OCA治療1年可以降低病死率和肝移植的風險。2020年Nevens等[24]對上述試驗后續2年開放性隨訪結果做會議報告，指出生化和炎性指標呈持續性改善，有8例因瘙癢終止治療，無新增不良反應。該研究最終認為UDCA治療反應欠佳或不耐受的PBC患者，轉為OCA治療是有效和安全的，ALP和TBil均獲得顯著改善，其中ALP、AST和TBil與PBC預后有關[6]。

2020年有2項涉及膽紅素的POISE立項臨床Ⅲ期研究發表。一篇報道了64例PBC患者OCA 5～10 mg或10 mg 12個月的治療[25]，生化指標ALP (-55 U/L,P<0.001)、GGT (-138 U/L，P<0.001)、ALT (-11.9 U/L，P<0.001)、AST (-5.7 U/L，P<0.05)及IgM (-0.70 g/L，P<0.001)顯著降低；而TBil無顯著降低(P=0.98)，隨后15個月的治療中， TBil一直穩定在13 μmol/L(P=0.98)左右。 另一項研究[26]將DBil基線值按四分位數法分為4組，1組≤2.05 μmol/L，2組為2.05～3.33 μmol/L，3組為3.33～5.47 μmol/L，4組為﹥5.47 μmol/L。OCA組進一步分為5～10 mg/d和10 mg/d兩個亞組；1～4組(含亞組)DBil水平于6、9、12個月時顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)；3組于3個月時DBil改善也顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)；TBil水平改善在3組3個月時，以及4組6、9和12個月時顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)。研究肯定了OCA治療在ALP、AST、ALT和GGT改善上的積極作用，同時指出OCA治療3～12個月TBil和DBil有進一步漸進性改善。有研究[6，27-29]顯示TBil和DBil是預后的關鍵因素。

2020年POISE立項Ⅲ期試驗報告17例PBC患者OCA治療的病理學隨訪[30]。UDCA不耐受或無應答者治療3年時在纖維化、膽管缺失、膽管減少、膽管反應、界面性肝炎和小葉性肝炎方面均有改善或不發展，治療組的膠原面積比(P=0.013)、膠原網狀指數(P=0.021)和纖維化綜合評分(P=0.008)較對照組有顯著改善，顯示OCA抗纖維化和抗炎作用。

2021年進行的一項前瞻性多中心Ⅲ期臨床隊列研究[31]，納入UDCA對巴黎Ⅱ應答標準(UDCA治療1年后，ALP和AST≤1.5×ULN，且TBil正常)不達標，以及不耐受或進展至肝纖維化晚期(4期)患者78例，OCA治療1年以上ALP顯著降至81.3 U/L (95%CI:42.5～120)，ALT顯著降至22.1 U/L(95%CI:10.4～33.8)。19.2%達到了巴黎Ⅱ應答標準；29.5%達到POISE應答標準；GLOBE評分顯著下降，達到0.17(95%CI:0.05～0.28)，UK-PBC評分變化無顯著差異[0.81(95%CI:-0.19～1.80)]。此外，AST和ALT也有改善；IgM水平在第3個月開始下降。FIB-4指數、APRI和肝纖維化指標在OCA治療12個月無顯著變化。不良反應發生率35%，因瘙癢中斷治療11.67%。研究提出了OCA治療采納GLOBE評分好于UK-PBC風險評分，值得重視。

3 OCA聯合UDCA用于PBC患者的治療研究

2015年Hirschfield等[18]對UDCA治療未達到巴黎Ⅰ標準、巴黎Ⅱ標準或多倫多標準(治療2年ALP>1.67×ULN，匯管區纖維化遞增1個分期，若ALP>1.76×ULN，則纖維化遞增2個分期)的PBC患者進行隨機雙盲安慰劑臨床對照試驗；UDCA聯合OCA治療165例，OCA分為10、25和50 mg組，基線ALP水平為1.5～10×ULN。治療3個月的意向性分析結果顯示OCA 10、25和50 mg聯合組的ALP下降均值與基線均值相比具有顯著差異(P<0.000 1)，下降率分別是-24%(95%CI：-30%～-18%)、-25%(95%CI：-30%～-20%)和-21%(95%CI:-30%～-12%)，而安慰劑組與基線相比無顯著差異(P>0.05)，下降率為-3%(95%CI:-7%～2%)；治療組合并累計后ALP較基線值下降至少20%的比例達69%，顯著高于安慰劑組為8%(P<0.000 3)。GGT、ALT、免疫、炎性因子和FGF-19均較基線值有好的改善，安慰劑組基本上沒有變化。瘙癢在OCA 10、25 和50 mg分別是47%、87%(P<0.000 3)和80%(P<0.006)，安慰劑組為50%。開放性試驗1年中，OCA組ALP均值降至(202±11) U/L[基線值:(285±15)U/L]。瘙癢是主要的不良反應，也是停藥的主要原因。研究認為UDCA聯合OCA最早出現應答在3個月，治療1年ALP可能繼續改善，瘙癢是最常見的不良反應， 與OCA劑量相關，OCA 10 mg是聯合治療理想劑量。

一項納入2015和2016年兩篇研究的Meta分析[32]，對象為UDCA不完全應答PBC患者、總數222例，接受UDCA聯合OCA治療，兩篇文獻的治療時間分別是85 d和12個月，應答標準：ALP≤1.67×ULN、較基線值下降15%，且TBil≤ULN。合并量分析顯示UDCA+OCA治療組生化指標ALT、AST、GGT和CRP應答率顯著好于單一UDCA治療(P值分別為<0.000 01、<0.003、<0.000 01、<0.03)。治療85 d ALP應答率無顯著性差異(P>0.05)，而治療12個月ALP應答率有顯著性差異(P<0.05)。同樣IgM、TBil和DBil的變化也是在12個月治療時有差異，而3個月治療相應指標改善無顯著差異。研究提示12個月的UDCA聯合OCA治療改善ALP等較為肯定，而3個月治療尚不能確定。

2017年POISE立項的一篇OCA聯合UDCA治療PBC患者的Ⅲ期臨床研究[33]，著重失代償肝硬化、肝癌、肝移植和肝相關死亡的分析，結果顯示OCA聯合UDCA治療組失代償肝硬化、肝癌、肝移植和肝相關死亡的15年累積發生率(4.5%、4.0%、1.2%和5.7%)明顯低于單一UDCA治療組(12.2%、9.1%、4.5%和16.2%)；非肝移植的生存率前者是72.9%，后者61.1%。研究說明OCA聯合UDCA治療可以改善UDCA不完全應答者的預后，適合長期臨床用藥。

2021年一項UDCA聯合OCA治療PBC患者的臨床隊列研究[34]，61例患者OCA 5 mg/d 持續6個月和后續10 mg/d 治療6～12個月，POISE標準的應答率分別是34%和42.9%；若以正常值為參照標準，產生應答率分別為4.7%和11%。肝硬化組應答率顯著低于非肝硬化組(29.5%vs 49.2%,P=0.01)。OCA治療12個月，ALP、ALT和TBil下降百分比中位數分別是32.3%、31.4%和11.2%。治療6個月時，PBC-AIH重疊患者較單純PBC患者的ALT顯著下降(38%vs 29%，P=0.04) ，而兩者的應答率相似(46.4%vs 42.3%，P=0.68)。中斷治療的原因主要是瘙癢，發生率67%。研究認為OCA治療12個月的效果較好，部分PBC患者TBil與基線比較有明顯下降，肝硬化患者因不良反應易中斷治療。

2021年有關GLOBE評分和APRI評分的POISE立項雙盲隨機對照Ⅲ期臨床試驗[35]，OCA聯合UDCA治療215例PBC患者，分為3個危險級別：低危組APRI≤0.54且GLOBE評分≤0.3或特定年齡評分閾值(<45歲：0.52，45～52歲：0.01，52～58歲：0.60，58～66歲：1.01，≥66歲：1.69)；中危組APRI≤0.54且GLOBE評分>0.3或特定年齡評分閾值，亦或APRI>0.54且GLOBE評分≤0.3或特定年齡評分閾值；高危組APRI>0.54，GLOBE評分>0.3或特定年齡評分閾值。對UDCA不應答者聯合OCA 5～10 mg組或10 mg組。治療12個月后，GLOBE評分閾值0.3劃分時，5～10 mg組(37%)和10 mg組(35%)中或高危組能改善1個或以上危險級別的發生率明顯高于安慰劑組(12%，P<0.05)；GLOBE評分<特定年齡評分閾值的低危組(5～10 mg組和10 mg組)評分改善好于安慰劑組(P<0.05)。OCA 5～10 mg與10 mg之間風險級別無差異。研究認為APRI和GLOBE評分可應用于OCA+UDCA治療UDCA不應答患者的風險評估。

4 貝特類聯合UDCA用于PBC患者的治療研究

2000年日本的Kurihara等[36]首次發表苯扎貝特用于PBC的治療研究，指出單獨服用苯扎貝特或與UDCA聯合可降低ALP和TBil水平，以及改善疲勞和瘙癢。2018年AmericanJournalofGastroenterology發表UDCA治療PBC應答不佳者聯合苯扎貝特的前瞻性臨床研究[37]，48例接受苯扎貝特 400 mg/d+UDCA 13～16 mg·kg-1·d-1治療，治療中位時間38個月，54%的患者ALP正常化，黃疸、瘙癢和肝臟硬度改善，無不良事件發生。ALP未正常患者的黃疸、瘙癢和肝臟硬度改善不明顯，23%的患者發生死亡、肝移植或進展為肝癌事件。晚期PBC患者ALP常不能完全正常，病情進展。除1例外，瘙癢部分或完全緩解，苯扎貝特停藥后復發瘙癢或惡化。同年NewEnglandJournalofMedicine發表1篇雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗[38]，治療對象為巴黎Ⅱ應答標準判定UDCA應答不佳者100例，分為苯扎貝特(400 mg/d)+UDCA組和UDCA+安慰劑組。治療2年后，苯扎貝特+UDCA組和UDCA+安慰劑組TBil、ALP、AST、ALT、Alb和PTA正常占比分別為31%和0(P<0.001)；其中，苯扎貝特+UDCA組67%的ALP正常化，UDCA+安慰劑組僅有2%；苯扎貝特+UDCA組中GGT和TBil較安慰劑組明顯降低；炎性、免疫因子指標、纖維化和炎癥級別無顯著性差異。瘙癢和疲勞在苯扎貝特+UDCA治療組中有所改善；苯扎貝特+UDCA組的肌酐水平較基線上升5%，UDCA+安慰劑組下降3%；兩組的肌痛發生率分別為20%和10%。研究認為苯扎貝特聯合UDCA治療2年的完全生化應答率好于UDCA，不良反應主要是肌痛、血清肌酐和轉氨酶增高，腎功能不全、晚期肝硬化和轉氨酶顯著升高者限制苯扎貝特使用。

2019年初AASLD發表指南[7]提出貝特類用于UDCA應答不佳PBC患者，不建議用于失代償期PBC患者，長期服用苯扎貝特有可能出現腎臟毒性。同年一項回顧性研究[39]比較了UDCA單一治療(71例)與UDCA+非諾貝特160 mg/d或苯扎貝特400 mg/d治療(29例)效果。貝特類+UDCA組治療1年后ALP正常占比90%，明顯高于UDCA組(44.1%) (風險比為5.0，P<0.001)；貝特類+UDCA組肝功能無惡化，顯著低于UDCA組(23.9%) (風險比為0.12，P=0.04)；貝特類+UDCA組GLOBE和UK-PBC風險評分改善程度明顯好于UDCA組(P值均<0.001)。研究認為貝特類藥物可以預防和預測肝硬化的進展。同年底日本PBC研究小組進行118例的回顧性研究[40]，UDCA治療1年后序貫UDCA+苯扎貝特治療1年，GLOBE評分從0.508下降到0.115(P<0.000 1)，34.2%的患者GLOBE評分≤0.3，使用GLOBE評分評估3年和5年無肝移植存活率顯著增加(P<0.000 1)。GLOBE評分評估5年無肝移植存活率的ROC曲線下面積為0.986，同樣，UK-PBC風險評分評估5年無肝移植存活率的ROC曲線下面積(0.992)與GLOBE評分評估相似。上述研究認為GLOBE評分和UK-PBC風險評分可應用于UDCA+貝特類治療預后的評估。

5 OCA、UDCA與貝特類聯合治療的研究

30%～50%的UDCA應答不佳者變更OCA或貝特類的線治療后應答不佳或不耐受[8]。2021年POISE立項的前瞻性臨床研究[41]，報道UDCA+OCA+苯扎貝特三聯治療UDCA+OCA治療無應答的PBC患者再次獲得生化指標應答。UDCA+OCA+苯扎貝特治療6個月，無論ALP水平是否降至正常，OCA開始減量，若ALP沒有反彈，OCA停服轉為二聯，若ALP反彈，OCA恢復到原有劑量繼續聯合服用。共11例入組三聯試驗， 10例患者完成1年三聯治療，9例ALP顯著降低(P<0.001)，其中7例完全正常；10例TBil顯著下降(P<0.01)，8例正常。11例患者中3例在2周時出現肌肉疼痛，其中1例停服苯扎貝特，2例減量為每2天服用1次400 mg。無橫紋肌溶解發生；僅1例ALT輕度升高；肌酐均有升高趨勢，無1例確診異常。基線時8例患者有瘙癢，三聯法治療1年后減至6例，其中5例瘙癢程度較前減輕，說明聯用苯扎貝特可緩解或減輕PBC患者的瘙癢，或避免發生。研究顯示三聯療法能使多數病例ALP和膽紅素正常化。正如以往研究[42]所示，治療1年后ALP和TBil能夠轉為正常者可視為PBC預后良好的獨立預測因素，值得深思。

2021年一篇UDCA+OCA+苯扎貝特或非諾貝特三聯療法多中心回顧性隊列研究[43]也得出相似的結果。58例OCA治療失敗的PBC患者療程3～26個月，結果顯示三聯療法的患者ALP下降率顯著好于二聯，ALP恢復正常的OR值為3.4(95%CI:1.4～8.2)； GGT、ALT、AST和TBil水平也顯著下降。達到巴黎Ⅱ標準和多倫多標準的比例顯著高于二聯療法，三聯療法較二聯療法更多達到巴黎Ⅱ標準；研究發現UCDA先聯合OCA后序貫貝特類組瘙癢可以減輕，UCDA先聯合貝特類后序貫OCA組瘙癢可以不發生。研究認為三聯法治療中先期聯合貝特類能避免或減少瘙癢發生，三聯療法是安全有效的。

2021年最新研究報道[44]，對UDCA應答不佳者和不耐受者設計為UDCA+OCA組、UDCA+貝特類組和UDCA+OCA+貝特類組。治療1年，結果顯示UDCA+OCA組和UDCA+貝特類組的ALP、GGT、AST、ALT和IgM水平及GLOBE評分均較治療前顯著降低(P值均<0.05)。UDCA+貝特類組ALP和GLOBE評分下降好于UDCA+OCA組，而UDCA+OCA組ALT、AST、GGT、血小板下降好于UDCA+貝特類組。經過12個月治療，UDCA+OCA+貝特類三聯組與UDCA+貝特類二聯組比較， ALP、ALT和AST進一步改善。不良反應在UDCA+OCA組為 21.3%，UDCA+非諾貝特組為17.6%，UDCA+苯扎貝特組為10.7%，主要與OCA相關的瘙癢約10.1%。停藥主要發生在非諾貝特治療組，主要原因是不耐受或副作用。就改善ALP水平而言，研究認為UDCA+貝特類二聯組優于UDCA+OCA組；UDCA+OCA+貝特類三聯好于UDCA+貝特類二聯。

6 小結

OCA促進FXR活化，增加血FGF-19的水平，抑制膽汁酸合成，促進膽汁酸排泌，抗纖維化和抗炎等。OCA和貝特類的治療可用于非晚期肝硬化PBC患者。OCA單用或聯合UDCA用于治療UDCA應答不佳或不耐受PBC患者安全和有效，尤其ALP改善顯著。OCA推薦劑量是10 mg/d，長期服用報道時間為15年；療效始于3～12個月，部分TBil和DBil有漸進性改善。OCA+UDCA較單一OCA療效好。OCA +UDCA治療出現ALP<1.67×ULN應答時間通常為12個月；1年治療尚不能逆轉肝纖維化。瘙癢是OCA最常見的不良事件，發生率和程度與OCA呈劑量相關。UDCA+OCA+貝特類治療1年ALP下降好于UDCA+貝特類，UDCA+貝特類好于UDCA+OCA。GLOBE評分可用于二、三聯治療的風險評估。三聯法治療中，先用貝特類后序貫OCA可使瘙癢不發生或明顯減輕；二聯或三聯療法對PBC患者安全有效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：帥俊芳負責課題設計，查閱文獻，撰寫文章；韓子巖負責指導、修改文章。