慢性阻塞性肺疾病合并輕度認知障礙干預研究進展

陳柏茹，陳貴華

重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 401000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以呼吸道癥狀和氣流受限為特征，在全球具有高發病率和死亡率的特點。已有數據顯示，2017 年，我國40 歲以上的人COPD 患病率為13.6%，造成經濟、社會、醫療的巨大負擔[1]。除此之外，COPD的肺外共病，如心力衰竭、骨質疏松癥、肌肉萎縮也顯著增加了疾病負擔。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種常見的COPD 肺外共病[2]，極大影響著病人生存率和生活質量。MCI 是認知功能處于正常和癡呆之間的過渡狀態，是癡呆診斷的先兆。一項前瞻性研究顯示，COPD 病人3 年中的MCI 發生率為18.8%，非COPD 人群MCI 發生率為14.6%，控制混雜因素后，COPD 病人發生MCI 和癡呆的風險分別是非COPD 人群的1.48 倍和1.89 倍[3]。另一項病例對照研究顯示，COPD 病人MCI 發生率為57.71%，是與之年齡、性別相匹配的健康人群MCI 發生率的1.57倍[4]。COPD 病人在疾病發生、發展過程中出現不同程度的認知功能損害會導致病人用藥和氧療依從性差，自我管理能力下降和疾病控制不佳，再入院率、致殘率和病死率增高。據報道，每年有10%～15% 的MCI 病人轉換為癡呆病人，MCI 被認為是一種潛在的可逆狀態，一些被診斷為MCI 的個體會恢復正常的認知功能[5]。因此，MCI 也被許多研究者視為進行干預的“窗口”，以延緩癡呆發展。目前，對COPD 合并MCI 的認識尚不全面，本綜述旨在描述COPD 病人合并MCI 的腦功能改變和目前的治療干預方法，進而為臨床實踐提供指導。

1 COPD 病人腦功能改變的機制

COPD 是一種慢性、進行性氣流受限綜合征，會導致腦部慢性缺氧，逐漸引起病人腦功能改變。早在20世紀30 年代，人們就開始研究缺氧病人的腦電圖記錄，發現神經元活動對大腦氧供應的變化非常敏感[6]。隨后研究發現，正常的大腦功能高度依賴氧氣，長時間的慢性缺氧，可導致神經元細胞丟失與死亡，使神經元和膠質細胞釋放促炎癥因子，導致神經毒性[7]。缺氧還被證明與神經元周圍微環境改變、突觸傳遞受抑制等有關[8]。一項病例對照研究分析了穩定期COPD 病人和相匹配的健康人群的腦灰質密度與認知功能情況，發現COPD 病人的邊緣和邊緣旁結構、右直回、左中央前回、雙側顳上回、雙側前島等灰質密度較對照組明顯降低，而這些區域的灰質密度與血氧分壓（PaO2）降低呈正相關，并與更差的視空間記憶能力、執行能力有關，提示腦灰質受損可能是由于長期血氧供應不足導致[9]?？梢姡L期慢性缺氧可引起大腦結構變化，進而引起腦功能改變。此外，吸煙是COPD 合并MCI 的一項獨立危險因素。吸煙會增加血液中一氧化碳（CO）和二氧化碳（CO2）水平，導致高碳酸血癥[10]。煙草煙霧中含有金屬鉛，長期接觸鉛是認知功能惡化的一個重要危險因素，煙草煙霧中另一種成分鎘和許多自由基也具有神經毒性[11]。同時，煙草中的尼古丁可啟動氧化應激、tau 蛋白磷酸化，導致谷氨酸神經毒性、脂質過氧化、蛋白氧化、脫氧核糖核酸（DNA）損傷等[12]。此外，吸煙還可通過影響肺功能間接影響腦功能。對469 名40～60 歲成人進行橫斷面調查發現，肺功能降低與整體腦萎縮、較大的白質病變體積、較慢的信息處理速度有關[13]。

2 干預措施

2.1 藥物治療

2.1.1 中藥制劑 目前對COPD 病人進行藥物治療提高認知功能的研究尚匱乏。陳海燕等[14]的臨床隨機對照試驗表明，對COPD 合并MCI 病人使用玉屏風顆粒持續治療8 周，并在治療前后用蒙特利爾認知評估量表對病人進行認知功能評估，結果顯示，病人各認知領域得分均得到有效提高。馮超[15]對COPD 合并MCI 病人在常規治療基礎上加用平喘固本湯，連續治療3 個月后，病人認知功能得分得到提高。兩者皆從中醫角度出發，認為肺氣虧虛是COPD 與MCI 共同的病因病機，玉屏風顆粒和平喘固本湯均有補益肺氣的功效，在COPD 病人長期調理治療中具有一定臨床價值，但仍缺乏大樣本、長期的前瞻性實驗對其認知功能改善作用予以驗證。

2.1.2 西藥 抗炎藥物羅氟司特除可以降低COPD病人疾病惡化風險，改善肺功能外，還可能有益于中樞神經功能。在Feng 等[16]的研究中，持續3 周給癡呆小鼠服用磷酸二酯酶4 型抑制劑羅氟司特后，小鼠學習和記憶能力得到有效改善，其機制為羅氟司特可通過改善環磷酸腺苷通路及抑制炎癥通路等改善認知功能。另一種潛在治療藥物消旋-3-丁基苯酞是針對導致COPD 病人MCI 的氧化機制發揮作用。Min 等[17]通過模擬COPD 病理生理狀態，建立慢性低氧高碳酸血癥動物模型，對Dl-3n-丁基苯酞組大鼠進行治療，2 周后大鼠空間學習能力和記憶力明顯高于未經治療的大鼠組。以上研究為COPD 合并MCI 的藥物治療提供了新見解和新思路。

2.2 非藥物干預方法

2.2.1 氧療 氧療可減少低氧血癥對中樞神經功能的影響，是一種被普遍認可的治療COPD 和MCI 的方法。1974 年，Block 等[18]對12 例 低 氧 血 癥COPD 病 人進行4 周氧療，結果顯示病人認知測試得以改善。Dal Negro 等[19]在研究中比較了長期吸氧COPD 病人和按需吸氧COPD 病人的認知功能，表明按需吸氧的COPD 病人比長期吸氧的COPD 病人認知功能得分低，認為進行長期吸氧能夠減輕COPD 引起的認知功能惡化。另一項多中心前瞻性隊列研究中，203 例低氧血癥COPD 病人被隨機分為持續24 h 吸氧組和夜間12 h 吸氧組，經至少1 年隨訪后發現，持續24 h 吸氧組死亡率低于夜間12 h 吸氧組，差異有統計學意義[20]。造成這種差異的原因尚不清楚，但發現持續24 h 吸氧組腦功能受損程度低于夜間12 h 吸氧組，提示持續氧療可能可以改善COPD 病人認知功能及預后。也有研究發現，長期24 h 吸氧組病人的認知功能評分低于非長期吸氧組，原因可能為很多長期24 h 吸氧組病人由于經濟或適應性問題未完全堅持長期吸氧[21]。提示，在長期氧療效果確切的情況下，應注意提高病人氧療依從性。

2.2.2 肺康復 肺康復是一個多學科團隊參與的治療方法，包括對病人進行全面評估后為其制定個性化的運動計劃、健康教育、心理干預等，目的在于改善慢性呼吸系統疾病病人的身心狀況、促進病人長期堅持增進健康的行為[22]。近年來，肺康復也被提議作為COPD 病人合并MCI 的一種治療方法，因為身體活動能力下降也同樣是COPD 病人合并MCI 的危險因素[23]。Andrianopoulos 等[24]對60 例COPD 病 人 進 行 為期3 周的肺康復訓練，結果發現，合并MCI 的病人進行肺康復訓練后語言流暢性和視空間能力得到改善，未合并MCI 的病人完成肺康復訓練后表現出更好的語言和執行能力，病人整體認知功能較3 周前均得到顯著提高。France 等[25]進行的前瞻性研究納入65 例COPD 穩定期病人和45 例COPD 急性期康復出院病人，對COPD 穩定期病人進行1 周2 次的有氧運動、抗阻訓練和疾病相關健康教育，COPD 急性期康復出院病人自然恢復，對所有病人進行基線和6 周后認知功能評估，結果表明，肺康復訓練可以改善病人認知功能，而COPD 急性期康復出院病人的認知功能沒有得到自然恢復，表明COPD 急性期康復出院病人也需要進一步參與肺康復訓練。以上研究皆表明，短期肺康復訓練對COPD 病人的認知功能改善具有有效性，但認知功能能否在長期肺康復訓練中受益尚無確切結論。Emery 等[26]對28 例COPD 病 人 進 行1 周5 次 的 課程培訓，包括45 min 的有氧訓練（蹬自行車、手臂測力、步行）、20 min 的力量訓練（伸腿、壓腿、頭頂按壓、蝴蝶式擴胸等）、15 min 的拉伸運動,課程持續5 周，期間伴隨教育講座、壓力管理和心理社會支持培訓等，并為病人制定個性化的家庭運動計劃，運動干預結束1年后聯系所有病人，對其進行完成運動的自我報告測量，結果表明，1 年中有11 例（39%）病人按照規定的運動方案堅持鍛煉，這部分病人的運動耐力和認知功能沒有得到提高，只是維持了原有水平，而未堅持運動的病人認知功能有所下降。說明持續鍛煉可以預防病人認知功能下降，但是否能提高認知功能水平還需要進一步研究探討。

2.2.3 認知訓練 認知訓練可以通過對記憶、注意、執行加工過程等不同認知領域開展訓練提升認知功能[27]。Basak 等[28]的一項針對隨機對照研究的Meta 分析結果顯示，認知訓練可以有效改善健康老年人和MCI 病人的認知功能，但針對COPD 病人的認知功能訓練相關研究較少。Park 等[29]對30 例COPD 病人進行2 周6 個療程的注意力、記憶力、語言、視空間、執行能力等功能訓練，比較訓練前、訓練后、訓練后4 周的認知功能情況，結果表明認知訓練可以改善COPD 病人的認知功能。但Incalzi 等[30]進行的一項隨機對照試驗表明，對COPD 病人進行注意力、學習能力、邏輯演繹思維訓練，持續6 個月后，病人除語言流暢性和記憶力有改善外，整體認知功能水平沒有得到提高，這可能與訓練時長、訓練強度有關。由于該試驗中記憶力得到提高，為進一步探索，Van Beers 等[31]對33 例COPD病人進行12 周的工作記憶強化訓練和12 周的工作記憶維持訓練，訓練內容包括視覺空間廣度任務（在計算機屏幕上的4×4 網格中改變顏色，參與者必須使用電腦鼠標按順序點擊改變的顏色）、向后數字跨度任務（幾個數字1 次1 個地出現在電腦屏幕上，參與者必須使用電腦鼠標或鍵盤上的數字鍵以相反順序重現這個序列）和字母跨度任務（幾個字母在電腦屏幕上呈圓形排列，然后指出這個圓圈中的一個位置，參與者必須使用鍵盤輸入相應的字母）；與安慰劑組病人比較基線、12 周后、24 周后的認知功能，發現工作記憶訓練未能提高病人的整體認知功能?？梢姡J知訓練是否能改善以及如何改善與維持COPD 病人的認知功能，目前尚無確切答案。

2.2.4 營養干預 營養干預可能是治療COPD 病人MCI 的潛在方法之一。臨床研究表明，地中海飲食、停止高血壓飲食或兩者聯合的推遲神經元退化的地中海式干預法有利于認知功能改善[32-34]，n-3 多不飽和脂肪酸、尿苷、輔助因子和維生素的組合也被證實對認知功能有正向影響[34-35]?？梢?，一些特定的飲食方法或在飲食中補充特定營養素對改善認知功能是有效的，且這些營養干預較容易被運用于病人日常生活中，但也需要更多研究評估這些方法在COPD 病人中的有效性和可行性。

3 小結

隨著老齡化社會的到來，COPD 患病率逐漸攀升，MCI 作為COPD 病人的一個高發肺外合并癥，也帶來嚴重的預后問題。護理人員應多關注病人的潛在MCI，以防其對病人的自我管理和健康結果產生重大影響。早期發現病人腦功能改變并及時給予有效的治療干預措施減少病人認知功能下降，可減少病人疾病負擔、提高生存率并改變其生活質量。但目前針對COPD 病人認知功能損害的治療方法仍不夠明確，未來研究可著眼于探索進一步的治療方法，尤其是非藥物干預手段，可將多種非藥物干預手段進行聯合運用，進行多地區、多中心、大樣本的隨機對照研究，并進行長期隨訪，同時在干預前后配合影像學檢查，證實病人客觀存在的認知損害，觀察腦功能變化。