免疫治療新時代下肝膽惡性腫瘤治療的機遇和挑戰

黃曉勇， 施國明， 周 儉

復旦大學附屬中山醫院 肝腫瘤外科， 上海 200032

肝膽惡性腫瘤主要包括肝細胞癌(HCC)及膽道惡性腫瘤(BTC)。肝膽惡性腫瘤發病隱匿，大多數初診患者即處于晚期。晚期HCC一線治療方案是索拉非尼、侖伐替尼或多納非尼，二線治療是瑞格非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗。最近的臨床研究顯示，免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICI) 已被證實為多種實體瘤的有效治療方法。ICI治療也徹底改變了晚期HCC的治療模式。貝伐珠單抗聯合阿替麗珠單抗(A+T)方案被證明可顯著提高HCC的總體生存率，并獲得FDA的批準[1-2]。此外，帕博麗珠單抗、納武單抗加伊匹木單抗聯合用藥也已獲得 FDA 加速批準用于HCC的二線治療。BTC是起源于膽管上皮的惡性腫瘤。根據部位不同 BTC分為肝內膽管癌 (ICC)、肝外膽管癌 (ECC) 和膽囊癌 (GBC)。不可切除或轉移性BTC的治療選擇非常有限，5年生存率僅為10%～20%。ABC-02試驗[3]顯示吉西他濱聯合順鉑方案(GC方案)治療晚期BTC的客觀緩解率 (ORR)為26.1%，而單獨使用吉西他濱ORR為15%。GC組的中位無進展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)分別為8.0和11.7個月。目前晚期BTC的一線治療除了GC方案外，吉西他濱聯合奧沙利鉑(GEMOX方案)因總體生存時間獲益與GC方案相近、肝損傷等不良反應較少，成為晚期BTC治療的常用一線治療方案[4]。但這些方案治療晚期BTC的mOS<1年[5]。ICI單藥治療晚期BTC研究報道較少，具有錯配修復缺陷或微衛星不穩定的晚期BTC顯示對ICI治療較高的ORR，這為設計新的聯合方案治療晚期BTC鋪平道路。

1 HCC與ICI治療

多個國家癌癥管理機構如美國國立綜合癌癥網絡等對不同階段HCC治療做出詳細的建議。中國肝癌臨床分期方案(CNLC)是基于我國國情由國家衛健委制訂的我國肝癌治療的規范性文件。手術切除是HCC最佳的治療模式，但超過70%的HCC患者首次診斷時無法手術切除，只有接受靶向、免疫及聯合治療等系統治療或介入治療。根據國家衛健委《原發性肝癌診療指南2022版》建議，肝癌系統治療的適應證主要為：(1)CNLC Ⅲa、Ⅲb 期HCC患者；(2)不適合手術切除或經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療的 CNLC Ⅱb 期HCC患者；(3)TACE治療抵抗或TACE治療失敗的HCC患者。ICI在中晚期HCC的治療中發揮重要作用，可以控制疾病的進展，延長患者的生存時間。

以ICI為基礎的晚期HCC一線治療治療包括阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(A+T)、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物(達攸同)等。阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗被批準用于既往未接受過全身系統性治療的不可切除HCC患者[2]。IMbrave150全球多中心、Ⅲ期研究結果顯示，相對于索拉非尼對照組，A+T方案對晚期HCC的死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%，mPFS和mOS均明顯延長。在我國亞組人群分析中，A+T的療效更明顯，相對于索拉非尼組，疾病進展風險降低40%，死亡風險降低 47%。信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物(達攸同)在我國已被批準用于晚期HCC的一線治療[6]。ORIENT32研究結果顯示，與索拉非尼對照，信迪利單抗聯合達攸同方案治療晚期HCC死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%。且信迪利單抗聯合達攸同聯合方案安全性較好。新近在2022年胃腸道腫瘤研討會(2022 ASCO-GI)上報道的一項開放、多中心、Ⅲ期HIMALAYA研究[7]顯示，相比索拉非尼治療，晚期HCC采取STRIDE方案[T300+D，即患者首先接受一次Tremelimumab(300 mg)和度伐利尤單抗(1500 mg)的聯合給藥，然后每隔4周僅接受度伐利尤單抗(1500 mg)單藥治療]的OS顯著延長(16.4個月 vs 13.8個月)。ORR也顯著提高(20.1% vs 5.1%)，而且安全性好，可望成為下一個晚期HCC的一線治療方案。

目前，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗單藥也在我國被批準用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC患者的二線治療。一個晚期HCC的Ⅱ期臨床研究[8]顯示：卡瑞利珠單抗的ORR為14.7%，6個月生存率為74.4%，12個月生存率為 55.9%，體現對晚期HCC良好的療效，其常見不良反應是反應性毛細血管增生癥等?？ㄈ鹄閱慰购桶邢蛩幬锫摵蠎每山档头磻悦氀茉錾Y的發生率。一項全球、多中心Ⅱ期臨床研究(RATIONALE 208)顯示，替雷利珠單抗二線及以上治療不可切除HCC患者的ORR達到13.3%。此外，美國食品藥品監督管理局也批準帕博利珠單抗和納武利尤單抗聯合伊匹木單抗方案用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的HCC患者。目前尚有多個關于ICI[程序性死亡受體1(programmed death receptor-1, PD-1)抗體、程序性死亡受體配體1(programmed death receptor-ligand 1, PD-L1)抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抗體]與靶向藥物及其他的聯合方案用于晚期HCC的二線治療的研究在探索中。

迄今為止，尚無ICI在HCC圍手術期使用降低術后復發、延長生存時間的臨床研究報道。在腫瘤早期階段應用ICI治療，因腫瘤負荷較低且T淋巴細胞耗竭可能是可逆的，會增加治療的反應?，F有階段有多項HCC切除或射頻后ICI的輔助治療臨床研究正在進行中，如KEYNOTE937等，我們期待后續的研究結果的公布。與術后輔助治療相反，理論上ICI的新輔助給藥能夠在腫瘤仍在原位且功能性淋巴管保持完整時有效地啟動抗腫瘤 CD8+T淋巴細胞，從而增強微轉移癌細胞的殺傷進而防止疾病復發。此外，新輔助策略提供了一個獨特的機會來測試體內腫瘤的敏感性，并可通過腫瘤降期來增加腫瘤可切除性。多個HCC新輔助臨床研究，如PD-1單抗聯合阿帕替尼，PD-1單抗聯合侖伐替尼在全國多個中心開展。HCC肝移植術后腫瘤復發和轉移是否可采取ICI治療，因有增加肝移植排異風險而存在爭議，需要進一步研究。

ICI治療與局部治療的協同增效作用更明確。局部治療可破壞腫瘤細胞導致抗原呈遞增強，因此對HCC采取局部治療(包括腫瘤消融、TACE 或經動脈放射栓塞)聯合ICI治療具有吸引力。使用ICI可增強局部治療誘導的后續“異位”免疫學效應。ICI與TACE的組合已進入Ⅲ期臨床試驗。此外，有證據[5]表明，抗血管生成藥物可以顯著提高局部治療和ICI組合的療效，如肝動脈灌注化療聯合侖伐替尼和PD-1單抗。

2 BTC與ICI治療

全球每年約有210 000人被診斷BTC，這些患者大多初診已是晚期，失去手術根治機會，全身化療仍是晚期BTC的一線治療。新近在晚期BTC的靶向治療研究[9]有一定突破，靶向異檸檬酸脫氫酶1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1) 和成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)基因治療在膽管癌領域取得成功。ClarIDHy研究顯示，與安慰劑相比，ivosidenib 顯著改善mPFS。FIGHT-202研究[10]顯示在具有FGFR2 融合或重排膽管癌患者Pemigatinib二線治療的ORR為35.5%。遺憾的是，BTC患者中IDH1突變和FGFR2重排的比例都較低。ICI治療的到來改變了晚期 BTC治療的格局，以ICI單藥或ICI為基礎的聯合治療方案給晚期BTC患者帶來希望。

多項小樣本研究的結果顯示ICI單藥治療在特定的晚期BTC人群中獲益。KEYNOTE-028研究[11]顯示帕博利珠單抗對PD-L1陽性(PD-L1≥1%)的BTC患者的ORR為 13%。ICI與其他療法(包括化學療法、不同ICI、靶向療法和局部治療)相結合的聯合治療，都可以提高ORR和改善患者預后。

研究[12]表明化療(包括吉西他濱和 5-FU)可以上調膽管癌中PD-L1表達并改變免疫細胞浸潤。納武利尤單抗聯合GC方案的一線治療晚期BTC患者ORR為37%[13]，較ABC-02研究中報道的GC方案26%的ORR有明顯提升，mOS達 15.4 個月，顯著高于GC方案。2022 ASCO-GI上公布的Ⅲ期臨床TOPAZ-1研究數據顯示，與單獨化療GC相比，PD-L1 單抗聯合GC化療一線治療晚期BTC患者死亡風險降低了20%，mOS也明顯延長(12.8 個月 vs 11.5 個月)。臨床前數據[14]提示靶向血管內皮細胞生長因子分子可調節樹突狀細胞檢查點表達。多靶點酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼與PD-1 單抗(帕博利珠單抗或納武利尤單抗)聯合用于14例ICC 患者，該聯合方案ORR為21%，疾病控制率(DCR)為93%。本中心采取GEMOX化療聯合侖伐替尼和PD-1單抗方案一線治療晚期ICC的ORR為80%，DCR為93%，mPFS和mOS分別為 10.2 和 22.5個月，聯合治療方案取得令人鼓舞的結果。而針對BTC的術后輔助治療或新輔助治療尚無報道。

3 展望與挑戰

免疫治療開啟了肝膽腫瘤治療的新時代，以ICI為基礎的聯合治療已使晚期肝膽腫瘤獲得生存獲益。ICI治療窗口有前移傾向，ICI為基礎的聯合治療方案將在肝膽腫瘤術后輔助治療、新輔助治療等領域發揮作用，目前缺乏循證證據。另外，ICI治療肝膽腫瘤也存在挑戰，一方面ICI單藥或聯合治療僅適用一部分肝膽腫瘤患者，如何篩選敏感人群是將來重要課題；另一方面，ICI存在不同程度的不良反應，況且肝膽惡性腫瘤通常伴隨著基礎疾病，如慢性肝病、肝硬化，在不良反應識別、處理存在困難。肝膽惡性腫瘤中如何合理、有效使用ICI是臨床醫生將來必須面對的重大課題。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周儉對文章思路和設計有關鍵貢獻，并對文稿進行最后審定；黃曉勇、施國明參與了研究數據的獲取、分析解釋，參與起草文章。