灸法改善卵巢儲備功能下降機制研究進展

曾 聰 陳益丹

卵巢儲備功能，又稱為卵巢儲備，是指卵巢內卵泡生長、發育成為可受精卵母細胞的能力，包括卵巢內存活卵泡的數量和質量。卵巢儲備功能下降是指卵巢內產生卵子的能力減弱，卵泡數量減少、卵母細胞質量下降，導致女性出現過早絕經、生育能力下降等癥狀[1]。女性卵巢功能減退是一個逐漸發展的過程，卵巢功能減退到一定程度時所發生的疾病狀態，稱為早發性卵巢功能不全，是由卵巢臨床綜合征引起的功能缺失，是指女性在40 歲之前出現低雌激素、高促性腺激素特征以及月經稀少甚至閉經的疾病[2]。此病發病率為1%～5%，并且呈現上升趨勢[3]，若不及時進行治療，則會進一步發展為卵巢早衰[4-6]。卵巢早衰目前臨床治療難度較大，對女性身心健康以及家庭和諧都將造成巨大影響，因此早發現、早診斷、早治療很重要，提倡未病先防，既病防變。根據臨床患者不同的癥狀側重，將該病歸于中醫“月經過少”“血枯”“閉經”“不孕”等病證范疇。目前已明確灸法改善卵巢儲備功能下降有其獨特優勢，現將灸法治療卵巢儲備功能下降的機制研究進展綜述如下。

1 病因病機

女性卵巢儲備功能受多種因素影響，包括年齡、自身免疫因素、遺傳因素、放化療、卵巢手術史、初潮年齡、不良的生活習慣（如吸煙喝酒）以及環境因素等[7]，其中起關鍵的是下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）[8]，現代研究認為，中醫的腎-天癸-沖任-胞宮軸功能與之相似。中醫認為，卵巢儲備功能下降多責之于臟腑功能失常-氣血失調-沖任功能受損，《素問·上古天真論》論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”卵巢儲備功能下降主責腎精虧虛，肝失疏泄，同時與脾胃心肺功能相關。腎氣虛衰，肝氣不暢，五臟六腑疏泄失司而致經脈氣血失調。沖任主胞宮，胞宮通過沖任二脈與全身經脈氣血相通，當臟腑功能失常，氣血失調損傷沖任二脈時，便會引發胞宮經產乳等疾病。現代研究表明，艾灸溫經散寒、行氣活血[9]，可通過調節內分泌激素水平[10]，改善卵巢與子宮微環境、促進卵泡成熟[11]，抗氧化、調節自由基代謝、抑制細胞凋亡[12]，以此調節卵巢儲備功能[13-14]。

2 灸法改善卵巢儲備功能下降的作用機制

2.1 調節內分泌激素水平 李佳盈[15]在促排基礎治療上采用溫腎促孕灸法（“關元”及雙側“子宮”“腎俞”“三陰交”）治療腎陽虛型卵巢儲備功能下降的不孕癥患者，結果顯示，溫腎促孕灸法組血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平降低、抗繆勒氏管激素（AMH）水平升高（P＜0.01），與芬嗎通組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；溫腎促孕灸法組的中醫證候療效、受孕率、用藥安全性均高于芬嗎通組。說明溫腎促孕灸法可起到替代雌激素的治療作用，不僅可以調節生殖激素水平，提高受孕率，且無明顯不良反應。鄧麗興[16]采用“扶陽督脈隔藥灸”聯合穴位埋線（“中脘”“氣海”“關元”“肝俞”“腎俞”“足三里”“三陰交”“天樞”等穴位）法治療卵巢儲備功能下降，降低FSH、LH、雌二醇（E2）水平，總有效率高于人工周期組，說明督脈隔藥鋪灸聯合穴位埋線改善卵巢儲備功能下降，顯著改善患者的血清性激素水平。

Jin 等[17]探討艾灸（雙側“腎俞”“關元”）基于調節雄激素水平對卵巢儲備功能減退大鼠的影響，選用32 只SD 大鼠隨機分為四組：空白組（給予生理鹽水）、模型組（雷公藤多甙灌胃建立大鼠模型）、艾灸組1（艾灸治療4 周后建立大鼠模型，此為病前干預組）和艾灸2 組（大鼠用雷公藤多甙+艾灸治療2 周，再艾灸2 周，此為疾病早期干預組），結果提示在疾病發作前和疾病早期進行艾灸干預可改善卵巢功能，其保護作用與雄激素受體介導的雄激素平衡有關，并且可以推測要達到同樣的卵巢保護效果，發病前進行艾灸治療所需的療程更長。

2.2 改善卵巢與子宮微環境、促進卵泡成熟 周莉等[18]采用針灸序貫治療，在月經周期不同階段依次采取辨證治療，觀察組在針灸結束后予體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期治療，對照組不予針灸療法直接進入IVF-ET 周期治療。結果顯示，觀察組序貫針灸治療后，人絨毛膜促性腺激素（HCG）、E2 值、竇卵泡數（AFC）、獲卵數、受精數、優質胚胎數均較針灸治療前增加（均P＜0.05）；較對照組亦顯著增加（均P＜0.05），胚胎種植率、臨床妊娠率明顯提高（均P＜0.01），其中觀察組臨床妊娠率為50%（15/30），對照組臨床妊娠率為6.06%（2/33），周期取消率低于對照組（P＜0.01）。提示針灸序貫療法能通過調節改善卵巢儲備功能及胚胎質量進而提高IVF-ET 的臨床妊娠率。

范澤玲等[19]在對照組（常規激素治療）基礎上采用八髎穴隔姜灸配合育腎調沖湯法治療卵巢儲備功能下降的月經過少癥狀。結果顯示，兩組治療后的中醫癥狀積分均較前顯著降低（P＜0.05），月經出血量積分、血染面積積分、血塊評分均較前顯著升高（P＜0.05），經陰道超聲檢查指標（卵巢體積、竇卵泡個數、卵巢間質動脈收縮期峰值流速、血管阻力）均較前顯著改善，FSH、FSH/LH 降低，E2 升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。并且觀察組治療后各項指標改善均優于對照組治療后（P＜0.05）。

姜朵生等[20]在對照組（補腎活血方）的基礎上聯合八髎穴隔姜灸治療卵巢儲備功能低下患者。結果顯示，兩組治療后E2、AFC、血流收縮期峰值流速均明顯提高（P＜0.05），FSH、FSH/LH、阻力指數（RI）均明顯降低（P＜0.05），并且治療組FSH、FSH/LH、E2 明顯低于對照組，AFC 明顯高于對照組（P＜0.05）。說明艾灸合并中藥在改善卵巢儲備功能低下方面優于單純服用中藥，兩者可發揮協同作用，不僅能調節血清性激素水平，還能改善卵巢儲備功能、血流動力學，增加月經量，改善臨床癥狀。

2.3 抗氧化、調節自由基代謝、抑制細胞凋亡 汪倩等[9，21]探討艾灸（雙側“腎俞”或“關元”“中脘”）對卵巢儲備功能下降大鼠卵巢的保護作用是否與核因子E2 相關因子（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路介導的炎性調節相關，選用8 周齡SD 雌性大鼠注射環磷酰胺造模，并分多個對照組進行治療。結果顯示，艾灸組和激素組大鼠治療后與模型組對比，動情周期紊亂率降低，卵巢內成熟卵泡有增多的趨勢、閉鎖卵泡減少、黃體體積增大，卵巢周圍變異顆粒減少，顆粒細胞層次明顯變多，血清FSH、LH、丙二醛（MDA）含量減少，E2、AMH、超氧化物歧化酶（SOD）含量增多，卵巢組織Nrf2、HO-1 蛋白和mRNA 表達升高，與模型組比較差異有統計學意義（P＜0.01），艾灸組與激素組比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明艾灸能夠通過介導Nrf2/HO-1 信號通路提高卵巢儲備功能下降大鼠卵巢抗氧化應急能力、調節血清性激素水平、恢復卵巢功能，起到替代雌激素的治療作用。

Yang 等[22]探討艾灸（雙側“足三里”）對自然衰老卵巢中的細胞凋亡和抗氧化防御的影響，選用3、10月齡的SD 雌性大鼠，隨機分為3 月齡的年輕對照組、10 月齡的衰老對照組和艾灸組進行治療，結果提示艾灸對于自然衰老的卵巢具有很強的保護作用，可抑制卵巢細胞凋亡，緩解卵巢纖維化，顯著增加E2 濃度，降低衰老標志物mRNA 表達，上調抗氧化應激相關基因HO-1 和NQO-1 的mRNA 和蛋白表達水平，增加卵巢功能激素分泌，并且艾灸是一個漸進的治療過程，6 個月的治療較2 個月的治療可顯著改善卵巢功能。

3 結語

結合生殖衰老的變化規律，女性的平均生育能力在25 歲達到高峰后開始下降，35 歲后迅速下降[23]，從卵巢儲備功能下降到卵巢早衰的過渡是一個漸進的動態演化過程。如果不能及時治療卵巢儲備功能下降并阻止其進展，就會發展為卵巢早衰。目前臨床上，激素替代療法（HRT）仍是治療卵巢早衰的常用方法[24]，但激素治療潛在的致癌、影響肝腎功能、增加血栓可能等風險使得其無法長期應用[25]，一旦停藥，病情反復易加重患者心理負擔，從而形成惡性循環。而灸法改善卵巢儲備功能下降的療效明確，近年來對此方面的臨床及實驗室研究逐漸豐富且深入。多項臨床研究表明，灸法可通過調節血清性激素水平，調節卵巢局部微環境及血流動力學，平衡雄激素，提高卵巢抗氧化應急能力等機制改善卵巢儲備功能下降，從而改善患者的臨床癥狀，增加月經量，提高妊娠率，且無明顯不良反應，可起到替代雌激素治療的作用。本文簡要介紹了灸法改善卵巢儲備功能下降的作用機制，灸法干預卵巢儲備功能下降的發生發展已成為新的研究方向，傳統中醫手段結合HRT 又是一次突破，但這些治療方案仍缺乏高質量的臨床試驗及更深入的機制研究。