產后溶血性尿毒綜合征的研究進展

許永會

（1.四川大學華西第二醫院婦產重癥醫學科；2.四川大學華西第二醫院出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川成都 610041）

溶血尿毒綜合征（haemolytic uraemic syndrome,HUS）是一種血栓性微血管病，表現為血小板減少癥、微血管病性溶血性貧血和急性腎功能障礙三種臨床癥狀。約90%的HUS患者伴有大腸桿菌感染，其導致的腹瀉，稱為典型HUS；約10%的HUS與感染無關，稱為非典型HUS[1]。產后溶血性尿毒癥綜合征（postpartum hemolytic uremic syndrome,PHUS）為非典型HUS的一種，患病率為1/25 000，86%的患者發生在產后，少數病例發生于妊娠晚期，且腎臟預后差[2]。因該病早期診斷困難，容易導致治療延誤，孕產婦死亡率極高，目前仍是產科領域中一項具有挑戰性的疑難病癥。

1 病因及相關發病機制

HUS根據病因及發生機制的不同分為典型HUS、非典型HUS。典型HUS大多由大腸桿菌腸出血性菌株的志賀毒素感染導致細胞內損傷所致，因常伴有腹瀉癥狀，又稱腹瀉型HUS，主要發生在5歲以下的兒童；少數典型HUS由肺炎鏈球菌或病毒感染所致。非典型HUS包括補體替代途徑失調誘導的內皮細胞損傷，或因自身免疫性疾病、感染、癌癥、移植、藥物和妊娠相關的繼發性細胞內皮病變導致微動脈和毛細血管內微血栓形成[3-4]。

PHUS屬于非典型HUS中的一種類型，主要與妊娠有關，主要發病機制包括以下幾個方面：①原發性或繼發性補體替代途徑失調：其是非典型HUS的主要發病機制，替代途徑主要包括補體因子H(CFH)、膜輔蛋白(MCP)、補體因子I(CFI)、補體因子3(C3)、補體因子B(CFB)、血栓調節蛋白基因(THBD)，補體調節因子(CFH、CFI、MCP、THBD)功能突變失活導致補體替代途徑失調。據文獻報道，隨著妊娠并發癥的發展，患者補體系統被激活，在分娩時達到峰值；而補體調控因子的遺傳突變易導致補體過度激活，導致彌漫性血管內皮損傷、毛細血管內微血栓形成、微血管溶血，繼發臟器功能損傷；由于腎臟血管內皮細胞更容易受到補體的破壞，因此其成為最易受累的器官，極易發生急性腎功能損傷[5-6]。妊娠相關HUS和非妊娠相關非典型HUS的發病嚴重程度、補體基因變異頻率基本相同。其中，CHF基因突變是西方國家較常見的一種，也是預后較差的一種亞型人群。通常情況下，非典型HUS往往同時發生多種類型的基因突變。②凝血功能異常：妊娠期間患者處于高凝狀態，若伴有子癇前期、溶血、肝功異常、血小板減少綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet, HELLP)、產后出血、胎盤早剝、羊水栓塞，易誘發腎血管痙攣、微血栓形成，嚴重時導致腎功能損傷。最新研究發現HUS亦存在凝血系統基因突變[5]，這促使研究者需重新定義HUS。③遺傳：相關研究發現，PHUS與遺傳因素有關，且大多伴有惡性高血壓，預后差。④感染：細菌毒素或病毒感染后導致腎臟缺血、凝血功能異常[2,7]。

2 診斷及鑒別診斷

妊娠容易發生各種血栓性微血管病如HELLP綜合征或血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)，在妊娠期和產后，由于類似的血栓性微血管疾病，往往容易導致妊娠相關HUS的識別延遲進而延誤治療[8]。因此，PHUS的早期識別具有重要意義，目前PHUS的診斷以臨床診斷為主。

2.1 臨床癥狀和體征 PHUS大多于產后10周內發病，少部分發生于妊娠晚期，經產婦多見。部分患者可出現前驅癥狀，如發熱、頭痛、乏力等，典型的臨床表現包括少尿或無尿、血尿和血紅蛋白尿、氮質血癥、水鈉潴留、黃疸、高血壓，并出現經典三聯征（急性腎功能衰竭、微血管溶血性貧血、血小板減少）。少數患者可出現中樞神經系統癥狀（如頭痛、抽搐、意識障礙）、心力衰竭或肺水腫[9]。

2.2 實驗室檢查 ①血涂片：破碎細胞比例＞1%，網織紅細胞增多；②血常規：溶血性貧血，嚴重時血紅蛋白≤60 g/L；血小板＜150×109/L甚至更低，且伴有形態及功能異常；③生化指標：血清膽紅素增高(間接膽紅素增高為主)，轉氨酶升高，乳酸脫氫酶增高，血漿白蛋白降低；血清尿素氮、肌酐急劇增高，肌酐清除率下降；④凝血功能：凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)延長；纖維蛋白降解產物增加，纖維蛋白原降低；⑤Coombs 試驗陰性；⑥小便分析：出現血尿、蛋白尿、病理管型；⑦補體蛋白相關因子及基因檢測、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性檢測，PHUS患者血漿ADAMTS 13活性＞10%；⑧腎臟活檢：可見腎小球毛細血管及動脈內有廣泛微血栓，腎小管上皮細胞壞死[10-12]。

2.3 鑒別診斷 PHUS應與妊娠期高血壓疾病、HELLP 綜合征、TTP等疾病相鑒別。研究發現，補體旁路途徑的相關基因和分子檢測有助于鑒別以上疾病，如血管性血友病因子（vWF）、ADAMTS 13、C3和C4等。vWF在TTP、HUS中均增高，ADAMTS 13＜10%是TTP的重要特征，且TTP患者容易出現神經系統癥狀如意識狀態改變、譫妄、抽搐等[7]。然而，目前實驗室檢查僅能確診部分PHUS患者[11]，基因檢測時間長，臨床診治過程中若有發生以上臨床癥狀及體征者，需高度警惕PHUS，并及時給予相應的有效治療，從而降低孕產婦死亡率。

3 治療

PHUS的治療尚無特效方案，若不及時治療，急性腎功能衰竭發展為終末期腎?。╡nd stage renal disease,ESRD）的風險顯將著增加。目前持續血液透析、血漿置換或新鮮冰凍血漿輸注仍是首選的一線治療方法。隨著遺傳學和臨床研究的發展，非典型HUS的靶向治療成為一種新的有效治療手段。

3.1 腎臟替代治療 確診或高度懷疑PHUS的患者應在24 h內盡早開始腎臟替代治療，對于急性腎功能損傷、高鉀血癥、嚴重代謝性酸中毒、肺水腫、心力衰竭、持續高血壓、意識障礙、腦水腫患者應盡早進行持續血液透析濾過。而腹膜透析由于可避免全身肝素化、降低腹部傷口和子宮出血風險，具有一定優勢[9,11]。但是，目前持續血液透析濾過及持續血液透析仍是推薦的首選腎臟替代治療方案。

3.2 血漿置換或血漿輸注 盡管目前對血漿置換及新鮮冰凍血漿輸注治療的效果存在爭議，但血漿置換仍是目前HUS的一線治療方案。血漿置換、輸注新鮮冰凍血漿可有效清除血漿異常補體成分，并及時補充必要的凝血因子，大部分患者的血液指標可得到緩解，包括血小板恢復至150×109/L以上、改善溶血、LDH降至正常水平等[2,11]，有效降低了患者死亡率。但CFH或CFI突變的非典型HUS患者，血漿置換或新鮮冰凍血漿輸注往往不能有效改善其血液學指標及腎功能。

3.3 糖皮質激素 糖皮質激素可作為輔助治療手段。研究顯示，血漿置換與免疫抑制藥物(如環磷酰胺或利妥昔單抗)聯合治療，以糖皮質激素和免疫抑制藥物進行誘導和維持治療的效果較好[13]。

3.4 靶向治療 依庫珠單抗（Eculizumab）是第一種特異性補體抑制劑，通過抑制補體C5的過度激活，減輕炎癥反應、細胞內皮損傷，減少微血栓形成，從而改善腎功能和血液學結果。依庫珠單抗治療的患者，血小板減少通?？稍?8～72 h內得到改善，但腎功能和其他器官損害的改善可推遲數周至數月[1]。該藥可穿過胎盤，但可在懷孕期間和哺乳期使用。文獻報道，使用依庫珠單抗治療的首發妊娠相關HUS者疾病緩解率更高，顯著降低腎功能衰竭及孕產婦死亡。在血漿置換、血液透析和激素治療失敗的患者使用依庫珠單抗治療仍有較大獲益[5,14]。依庫珠單抗對抗CFH突變的HUS有一定的療效，但這類患者的最佳治療方案仍有待進一步研究。目前依庫珠單抗是非典型HUS的一線治療藥物，針對臨床高度懷疑HUS者推薦在48 h內使用依庫珠單抗治療，但該藥價格昂貴，目前臨床上尚未得到廣泛應用，國內使用該藥治療的臨床經驗亦不足。

3.5 腎移植或肝腎聯合移植 對于補體相關因子突變的非典型HUS腎移植療效并不理想，復發率高，目前C3、CFB 突變患者接受腎移植治療的研究較多，但療效尚不明確，而CFH、CFI 基因突變者不推薦腎移植。由于CFH、CFI、CFB和C3主要在肝臟、腎臟合成，因此肝腎聯合移植的治療逐漸成為嚴重補體相關性HUS患者的有效治療手段，但是不同的突變類型療效不同，對于CD46基因突變及CFH基因突變但體內無CFH自身抗體的患者移植效果較好[15-16]。因此，在腎移植或肝腎聯合移植治療前需行基因篩查確定基因突變類型。

3.6 其他綜合治療 PHUS患者應積極給予抗生素預防感染、臟器功能支持、嚴重貧血者可輸紅細胞懸液糾正貧血、必要時輸注血小板、營養支持及水電解質平衡等，避免使用腎毒性藥物。對于妊娠期間發生PHUS的患者，原則上應盡快剖宮產終止妊娠[11,14]。

4 預后及展望

PHUS是一種罕見、診斷困難、進展快、預后極差的疾病，若不及時得到針對性的治療，孕產婦死亡率極高。因此，臨床工作中應提高警惕，早期診斷，一旦懷疑PHUS時，應及時給予相應治療。然而，經持續血液透析、血漿置換等治療后，仍有超過一半的患者發生ESRD[17]。補體抑制蛋白單克隆抗體是一種安全有效的靶向治療，在很大程度上改善了非典型HUS的治療效果，但該藥目前尚未得到廣泛應用，持續血液透析、血漿置換仍然是PHUS一線治療方案。目前仍需更多的相關研究以探索更多的檢測手段，研制更多的靶向治療藥物為PHUS患者的診治提供更多幫助。