含呋喃唑酮四聯(lián)方案根除幽門(mén)螺桿菌引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)1例

馮雄彩，霍麗娟

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 山西 太原 030001)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)與多種消化系統(tǒng)疾病關(guān)系密切, 作為第I類致癌因子[1]，其與胃癌的關(guān)系已經(jīng)得到我國(guó)專家的一致認(rèn)同[2]。目前, 全球Hp感染形式嚴(yán)峻，發(fā)展中國(guó)家高達(dá)70%[3]。針對(duì)Hp感染，“四聯(lián)療法”，即聯(lián)合兩種抗生素、一種胃黏膜保護(hù)劑、一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，為一線治療方案，可獲得高于80%的根除率[4]。由于呋喃唑酮根除Hp成功率高，不易耐藥，且價(jià)格便宜，成為很多臨床醫(yī)師的首選用藥。本文通過(guò)回顧性分析1例在根除Hp過(guò)程中因使用含呋喃唑酮四聯(lián)療法而發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例，綜合相關(guān)文獻(xiàn)，分析呋喃唑酮在根除Hp過(guò)程中可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)及影響因素，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥。

1 臨床資料

患者李某，女，34歲，醫(yī)院職工，主因“間斷發(fā)熱7天，伴皮疹1天”于2020年5月6日入院?；颊?天前體檢行14C呼氣試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hp感染，遵醫(yī)囑口服“艾司奧美拉唑腸溶片40 mg/次， 1次/d、膠體果膠鉍膠囊150 mg/次，3次/d、阿莫西林膠囊1 g/次, 2次/d、呋喃唑酮片0.1 g/次, 2次/d”，1天后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37 ℃，伴肌肉酸困，未經(jīng)退熱治療，體溫可降至正常、肌肉酸困好轉(zhuǎn)，自認(rèn)為“感冒”未重視。次日繼續(xù)口服上述藥物，晚餐因進(jìn)不潔飲食后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，伴腹瀉、肌肉酸痛、乏力、惡心、嘔吐，自行口服“布洛芬、蓮花清瘟膠囊”1天后體溫降至正常，腹瀉癥狀消失。后仍繼續(xù)服用上述抗Hp藥物，患者間斷發(fā)熱、乏力、惡心，未重視。入院當(dāng)天口服上述抗Hp藥物1小時(shí)后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐，發(fā)熱，伴四肢肌肉酸痛、手足抽搐，伴全身皮疹及瘙癢，無(wú)寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、腹瀉、尿頻、尿急，遂就診于我院。既往史：2018年因分娩過(guò)程中無(wú)法耐受疼痛選擇剖宮產(chǎn)術(shù)，過(guò)程順利，未出現(xiàn)大出血、感染等并發(fā)癥。否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，其余無(wú)特殊。查體：體溫41.0 ℃，脈搏93次/min，呼吸20次/min，血壓76/34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識(shí)清楚，精神差，全身皮膚充血伴皮疹，稍高于皮膚表面，壓之不褪色，心肺腹無(wú)異常?；?yàn)：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比93.8%。降鈣素原24.222 ng/ml。肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶365 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶596 U/L，余肝功正常。尿常規(guī)、便常規(guī)、尿培養(yǎng)、便培養(yǎng)、血培養(yǎng)、凝血功能、腎功能未見(jiàn)異常。頭顱核磁、胸腹部CT平掃均未見(jiàn)異常。入院診斷：①休克原因待查， 過(guò)敏性休克？膿毒性休克？脫水性休克？②發(fā)熱、皮疹原因待查， 感染性發(fā)熱？結(jié)締組織??？③剖宮產(chǎn)術(shù)后。停用所有抗Hp藥物，并給予腎上腺素0.5 ml靜脈推注、重酒石酸間羥胺注射液6 mg/h泵入升壓、注射用還原性谷胱甘肽2.4 g 1次/d，保肝、鹽酸莫西沙星注射液0.4 g， 1次/d抗感染及補(bǔ)液治療，5天后患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)發(fā)熱，皮疹消退，血常規(guī)、肝功能、降鈣素原恢復(fù)正常，患者出院。出院診斷：①過(guò)敏性休克； ②藥物性發(fā)熱；③藥物性肝損害； ④剖宮產(chǎn)術(shù)后?；颊邥簳r(shí)放棄根除Hp。

2 討 論

患者以發(fā)熱、休克、皮疹為主要表現(xiàn)，化驗(yàn)提示中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原高、肝功異常，不排除感染性疾病導(dǎo)致。入院前4天患者曾有腹瀉、惡心、嘔吐病史，但對(duì)癥治療后腹瀉、嘔吐均好轉(zhuǎn)，無(wú)咳嗽、咳痰、尿頻、尿急病史，血尿便培養(yǎng)均為陰性，頭顱核磁、胸腹部CT均未見(jiàn)異常，故排除感染性疾病，考慮過(guò)敏性休克、藥物性肝損傷可能性大。患者否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，既往曾多次服用阿莫西林膠囊、艾司奧美拉唑腸溶片，無(wú)不適癥狀，而膠體果膠鉍的不良反應(yīng)主要為黑便，并無(wú)導(dǎo)致皮疹、肝功異常等不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，該患者在根除Hp過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常、過(guò)敏性休克的不良反應(yīng)考慮與呋喃唑酮有關(guān)。依據(jù)Karch Lasagna藥物不良反應(yīng)微觀評(píng)價(jià)法，該患者出現(xiàn)呋喃唑酮藥物不良反應(yīng)為“很可能”。

以“呋喃唑酮”和“不良反應(yīng)”作為關(guān)鍵詞檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，呋喃唑酮相關(guān)的不良反應(yīng)可發(fā)生于從嬰幼兒至老年人的任何年齡段，男性的發(fā)生率高于女性，可能與男性喜好飲酒有關(guān)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為與飲酒相關(guān)的雙硫侖樣反應(yīng)[5-6]，其次為周圍神經(jīng)炎等中毒性神經(jīng)精神癥狀[7-10]，少見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓危象[11]、直立性低血壓[12]、肝功能異常[13]、神經(jīng)病理性疼痛[14]、中毒性表皮壞死松解癥[15]。皮疹、雙硫侖樣反應(yīng)、血壓異常多發(fā)生于服藥后2～5 d，停藥后2小時(shí)至1周可緩解[5-6, 11-12, 16-17]，而多發(fā)性神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎等神經(jīng)相關(guān)癥狀多發(fā)生于服藥后3～4月，且需要2～3年時(shí)間才能完全恢復(fù)[8-10]。需要注意的是，女性在哺乳期間服用呋喃唑酮，可能導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)與呋喃唑酮相關(guān)的不良反應(yīng)[17]。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗菌藥，通過(guò)干擾細(xì)菌氧化還原酶、阻斷細(xì)菌正常代謝活動(dòng)，從而發(fā)揮抗菌作用。臨床上主要用于治療細(xì)菌性痢疾性腸炎及根除Hp，尤其在根除Hp方面，因其較高的經(jīng)濟(jì)-效益優(yōu)勢(shì)而受到臨床醫(yī)生的青睞[18]。有研究表明，在初次根除Hp時(shí)，含呋喃唑酮的方案可以獲得滿意的根除率[19]，與不含呋喃唑酮的方案相比，不良反應(yīng)事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。而對(duì)于多次根除失敗的Hp感染患者，含呋喃唑酮的方案可以獲得較高的根除成功率[21]。我國(guó)最新的Hp診治共識(shí)[22]將含呋喃唑酮的四聯(lián)方案作為根除Hp的一線方案之一，并推薦其用于補(bǔ)救治療和對(duì)青霉素過(guò)敏的Hp感染患者的治療。

呋喃唑酮的藥品說(shuō)明書(shū)中指出，其不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、皮疹，大多數(shù)癥狀輕微，停藥后可緩解。經(jīng)報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要有雙硫侖樣反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)精神中毒癥狀、血壓異常、溶血性貧血[23]等，尚無(wú)過(guò)敏性休克的報(bào)道。相關(guān)文獻(xiàn)指出，超劑量超療程服藥是呋喃唑酮發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素[24]，劑量超過(guò)0.4 g/d或總量超過(guò)3.0 g，易引起四肢麻木、痛覺(jué)敏感等周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀或失眠、多夢(mèng)、驚恐等精神障礙癥狀，而聯(lián)合應(yīng)用維生素B1、B6可減少末梢神經(jīng)炎的發(fā)生率[10]。另外，吸煙、飲酒、合并用藥、合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病、葉酸及維生素缺乏、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏也是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能原因[25]。有學(xué)者指出，腸道細(xì)菌感染被認(rèn)為是呋喃唑酮導(dǎo)致過(guò)敏的先決條件之一，在此前提下，呋喃唑酮裂解后的某個(gè)化學(xué)基團(tuán)可能與腸內(nèi)菌體蛋白或毒素相結(jié)合形成一個(gè)新的抗原決定簇而導(dǎo)致過(guò)敏[16]。該患者在入院之前有明確的不潔飲食史，腸道細(xì)菌感染可能加重了呋喃唑酮相關(guān)的不良反應(yīng)。呋喃唑酮用于根除Hp的推薦劑量為0.2 g/d，療程為10～14 d，總量2～2.8 g，未超過(guò)警示劑量。研究表明，呋喃唑酮用于根除Hp雖然不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但輕中度不良事件的發(fā)生，如發(fā)熱、厭食等的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該受到重視[20]。

由于呋喃唑酮潛在的致癌毒性，美國(guó)、歐洲多個(gè)國(guó)家已禁止呋喃唑酮的使用，但在大部分發(fā)展中國(guó)家，該藥仍然是臨床常用抗生素之一[26]。2018年我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局更改了呋喃唑酮的適應(yīng)證，僅限于難治性Hp的治療[27]。因此，臨床醫(yī)師在決定給予患者呋喃唑酮之前，應(yīng)充分了解患者有無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史，近期有無(wú)飲酒、吸煙史，有無(wú)腸道感染病史，嚴(yán)格將其限于治療難治性Hp感染，將呋喃唑酮的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生降至最低。