EGFR-TKIs聯合化療在EGFR陽性晚期非小細胞肺癌的研究進展

王雅杰 陳鵬

2020年全球癌癥流行病學調查結果顯示，肺癌是全世界發病率第二和死亡率第一的惡性腫瘤，由于多數患者確診時已到晚期，失去手術機會，五年生存率僅約21%[1]。肺癌的病理類型主要包括非小細胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中在NSCLC中肺腺癌約占40%，是主要病理亞型[2]。在過去幾十余年，以鉑類為基礎的標準化療方案在晚期NSCLC患者的治療中已達瓶頸，有效率低，生存時間短，療效不甚理想。

近年來，驅動基因的發現、基因檢測技術的發展以及靶向藥物的研發，實現了NSCLC臨床診療過程的里程碑式突破。以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)驅動基因突變及表皮細胞生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向藥物為代表的靶向治療，使得晚期EGFR陽性NSCLC患者的生存時間及生活質量顯著提高，同時，也使基于肺癌分子病理指導下進行的精準個體化靶向治療成為晚期驅動基因陽性NSCLC患者的常規診療手段。但腫瘤發生發展的復雜性和異質性導致多數晚期EGFR陽性NSCLC患者在接受EGFR-TKIs治療1年左右時間后仍會發生疾病進展，無法克服腫瘤耐藥問題[3-4]。為進一步延緩疾病進展，使EGFR-TKI臨床療效最大化，近年來進行了多項EGFR-TKIs聯合其他抗腫瘤藥物的相關研究，如抗血管生成藥物、細胞毒藥物、PD-1/PD-L1免疫抑制劑等，并取得了一定進展[5-7]。其中，以EGFR-TKIs聯合標準化療臨床獲益最為顯著，故現對國內外EGFR-TKIs與化療聯合治療的相關研究進行簡單綜述，使臨床醫師更全面地認識聯合治療方案的相關問題，從而為EGFR陽性NSCLC患者提供更好的精準個體化治療。

EGFR與EGFR-TKIs

表皮生長因子受體(EGFR)是表皮生長因子受體(HER/erbB)家族成員之一，廣泛表達于人類上皮組織，其分子結構主要包括胞外配體結合域、跨膜結構域及胞內酪氨酸激酶域三部分。EGFR突變使胞質內酪氨酸激酶自磷酸化，Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK/PI3K-Akt-mTOR/STAT等下游信號通路持續活化，最終導致非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌等上皮細胞惡性腫瘤的發生發展。在我國NSCLC患者中，EGFR 突變主要發生在腺癌、女性、非吸煙患者中，其突變陽性率超過50%，最為常見的突變亞型為19外顯子缺失突變(19del)和21外顯子L858R點突變(21L858R)，占所有突變類型的91.8%，為EGFR敏感突變[8]。表皮細胞生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是一種強效、高選擇性的小分子EGFR抑制劑，可直接與ATP競爭性結合于酪氨酸激酶功能域，抑制其自磷酸化，阻滯EGFR參與的腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移等生物學行為，從而發揮抗腫瘤作用。大型臨床研究表明，EGFR-TKIs在EGFR敏感突變晚期NSCLC人群中的有效率達70%～80%，疾病無進展生存時間可延長至9～13個月，顯著提高了患者生活質量及治療依從性[3-4]。然而，腫瘤耐藥基因改變、旁路及下游信號通路的激活、病理類型的轉變及上皮-間充質化等多種耐藥途徑的出現，導致EGFR-TKIs仍無法克服腫瘤繼發性耐藥問題，且由于腫瘤自身發生發展的復雜性及異質性，尚有10%～20%EGFR突變陽性NSCLC患者對EGFR-TKIs發生原發性耐藥。因此，盡管EGFR-TKIs療效顯著，其療效仍有限，且具有一定的局限性。

EGFR-TKIs聯合化療作用機制

為進一步延緩腫瘤耐藥，使EGFR-TKIs臨床療效最大化，目前臨床研究開始將多種不同作用機制的抗腫瘤藥物聯合應用，以期達到協同抗腫瘤及克服腫瘤耐藥的目的。

目前抗腫瘤治療方案選擇眾多，但由于腫瘤發生的復雜性及不可克服的耐藥性，直接作用于細胞水平的細胞毒藥物化療，仍是惡性腫瘤治療方案的基石。標準化療與EGFR-TKI在EGFR陽性晚期NSCLC的治療管理選擇中缺一不可。細胞毒藥物通過在物質合成水平在腫瘤細胞分裂過程中進行干預，發揮抑制增殖、促進凋亡的抗腫瘤作用；而EGFR-TKIs在分子水平通過抑制EGFR信息傳導，抑制細胞的增殖、存活、遷移等生物學行為，以達到抗腫瘤目的。這兩種治療手段療效確切、安全性可靠，但作用機制不同。因此，為使抗腫瘤藥物療效最大化，人們開始探索將這兩種經典抗腫瘤藥物聯合應用的可行性。臨床前研究發現，化療與EGFR-TKIs聯合，不但具有協同抗腫瘤作用，而且還可以達到抑制化療所致EGFR信號通路的激活及延緩EGFR-TKIs耐藥發生的腫瘤耐藥防御目的：一方面，EGFR-TKIs可抑制由化療藥物所激活的EGFR/AKT/ERK通路的磷酸化，敏化鉑類藥物的抗腫瘤細胞增殖作用，同時通過Cyto C/Caspase/Bcl-2等信號通路增強細胞毒藥物的促腫瘤細胞凋亡作用；另一方面，細胞毒藥物可下調EMT相關蛋白β-Catenin、N-鈣粘著蛋白和波形蛋白的表達，上調E-鈣粘蛋白表達，從而協同EGFR-TKIs抑制腫瘤細胞的遷移及侵襲，并在終止治療后仍有效抑制腫瘤的復發[9-11]。以上臨床前研究結果為臨床聯合研究奠定了分子學基礎，同時也為制定療效更佳的聯合方案用藥策略提供了理論依據。

EGFR-TKIs與化療聯合方案臨床進展

一、EGFR-TKIs與化療聯合方案的探索

NEJ002研究終期數據顯示，EGFR-TKIs治療進展后接受標準含鉑雙藥化療的患者其生存期顯著優于只接受鉑類單藥治療組(總生存期overall survival，OS：34.8mvs22.6m，P=0.003)[12]。Lee等人報道了在一線化療進展后接受厄洛替尼二線治療的中位總生存期優于接受培美曲塞二線化療(median overall survival mOS：22.8mvs17.7m)[13]。這兩項研究提示不管是一線EGFR-TKI序貫二線化療，還是一線化療序貫二線EGFR-TKIs都能帶來一定的生存期獲益。以上臨床研究及聯合用藥的分子理論基礎對EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌的治療提供了一個全新的治療策略猜想:EGFR-TKIs聯合含鉑雙藥化療用于一線治療，是否會帶來更多的生存獲益？

因此，Sugawara等人進行了吉非替尼聯合含鉑雙藥一線治療EGFR基因突變陽性的晚期非鱗非小細胞肺癌患者的NEJ005研究，最終結果顯示聯合治療顯著延長了患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，且同步聯合組療效優于間歇交替聯合組(mPFS 17.5mvs15.3 m，P=0.13，mOS 41.9mvs30.9m，P=0.036)[14]。這一結果在很大程度上延緩了EGFR-TKI耐藥的發生，證實了EGFR-TKI聯合化療治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的可行性。

隨后進行的兩項大型隨機對照臨床試驗JMIT研究和NEJ009研究驗證了EGFR-TKI聯合標準化療一線治療的療效及安全性，兩項研究均表明吉非替尼聯合含鉑雙藥一線治療EGFR敏感基因突變陽性的晚期NSCLC患者，較單藥治療可顯著延長患者的PFS和OS[6, 15]。在NEJ009研究中，吉非替尼的耐藥發生時間延緩至20.9個月，總生存期延長至50.9m，明顯優于吉非替尼耐藥后序貫標準化療(OS：34.8m)及化療耐藥后序貫吉非替尼(OS：22.8m)的治療方案。基于JMIT研究和NEJ009研究，臨床指南推薦一代EGFR-TKIs聯合含鉑雙藥作為治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC的一線方案。同時，NEJ002、NEJ005、NEJ009等系列研究已表明一代TKI同步化療一線治療的OS(50.9m)明顯優于一代TKI序貫二線含鉑雙藥化療(34.8m)，且在NEJ009研究中在Gefitinib單藥組二線治療接受Osimertinib的患者其OS并沒有超過一線TKI同步化療，證實了一線TKI同步標準化療的療效優于一代TKI與化療的其他排序方案。

與此同時，二代、三代EGFR-TKIs的相關研究也并未止步，研究表明阿法替尼、奧西替尼聯合化療也具有一定的抗腫瘤作用[16, 17]。目前，FLAURA研究已經證實奧西替尼一線治療晚期EGFR陽性NSCLC的療效顯著優于一代EGFR-TKIs[18]，FLAURA2研究已開始進行奧西替尼聯合標準化療一線治療的前瞻性研究，期待二代和三代EGFR-TKIs與化療的聯合臨床研究能進一步實現目標人群的生存期獲益。

二、聯合治療對腦轉移的療效

在初診的晚期NSCLC中，超過一半的患者已出現遠處轉移，伴有遠處轉移的晚期肺癌患者預后極差，五年生存率僅為6%，其中超過50%的患者在診療過程中出現腦轉移，中位自然生存期僅為7個月，是不良預后的重要因素之一[1, 19]。目前腦轉移的治療手段有限，血腦屏障的存在使細胞毒藥物對其治療十分受限，目前腦轉移的治療以局部手術、放療為主，療效不盡人意。在晚期肺癌進入靶向治療的精準醫療時代后，人們尤其關注分子靶向藥物對腦轉移患者的療效。令人欣慰的是，研究表明，EGFR-TKIs的脂溶性較好，尤其是厄洛替尼、奧西替尼血腦屏障透過率高，能夠有效發揮控制顱內轉移灶的作用[20-21]。

Wu 等人進行的AURA3研究顯示，奧西替尼對存在T790M突變的無癥狀腦轉移患者的顱內病灶疾病控制率(DCR)高達93%，顱內無進展生存期長達11.7個月，較標準化療顯著延長(5.6m，P=0.004)[22]。FLAURA研究中，腦轉移患者的顱內病灶客觀緩解率(ORR)為91%，顱內無進展生存期尚未達到，但明顯優于一代EGFR-TKIs(13.9m，P=0.014)[21]。由此可見，EGFR-TKIs，尤其血腦屏障滲透率高的奧西替尼，對腦轉移的治療具有得天獨厚的優勢，突破了晚期肺癌腦轉移患者被動手術、放療的局限性。在Yang 等人進行的厄洛替尼間歇聯合含鉑雙藥治療晚期肺腺癌伴腦轉移的前瞻性研究中顯示：聯合組患者的顱內疾病客觀應答率優于厄洛替尼單藥組(intracranial objective response rate，ORRi：79%vs48%，P=0.008)，其中，聯合組的初治患者有更長的顱內疾病無進展期(intracranial progression free survival，PFSi：9.0mvs2.0m，P=0.027)[23]；在一例晚期肺腺癌伴腦轉移的病例報道中，奧西替尼治療進展后二線化療期間患者出現腦轉移，再次重啟聯合奧西替尼后患者腦轉移相關的神經癥狀得到了明顯改善[24]。然而，在IMPRESS的更新數據顯示，在吉非替尼進展后繼續吉非替尼聯合化療的聯合組中，伴有腦轉移患者的生存期更差[25]，可能與吉非替尼的血腦屏障透過率低，且約71%腦轉移患者已經伴有T790M耐藥突變相關。

盡管關于腦轉移的聯合臨床研究證據尚欠缺，且以上EGFR-TKIs與化療聯合方案對腦轉移的治療都具有一定的局限性，如樣本量少、使用的多為一代EGFR-TKI、存在T790M耐藥突變等，但也為晚期NSCLC伴有腦轉移的患者提供了新的治療希望。目前EGFR-TKIs研究的納入標準多排除了有癥狀腦轉移患者，且對伴有無癥狀腦轉移的入組患者進行生存期分析的研究較少，期待有更深入的聯合研究方案，尤其是奧西替尼聯合化療，為腦轉移晚期肺癌患者帶來更多的生存獲益。

三、聯合治療的安全性

NEJ005、JMIT、NEJ009等大型臨床聯合化療研究均表明一代EGFR-TKI與標準化療的聯合治療的安全性可靠，聯合治療組的不良反應較TKI或化療單方案的毒副作用的發生頻率及嚴重程度并沒有明顯增加[6, 14-15]。

在聯合組中，最常見的與化療藥物相關≥3級不良反應主要包括骨髓抑制(中性粒細胞減少、貧血、血小板減少)、疲勞、惡心、食欲下降等，與EGFR-TKI相關的主要包括腹瀉、口腔炎、皮疹及肝功能損害等，對癥治療后多可好轉，且因不良反應而終止用藥的發生率與單方案治療組比較并沒有統計學意義。但在Noronha 等人進行的吉非替尼聯合化療的研究中，聯合組3級以上的藥物相關不良反應較吉非替尼單藥組增加1倍(51%vs25%，P<0.001)，且增加了腎毒性及低鉀血癥[26]，可能與該研究的聯合組納入了21%的PS=2的患者有關，但并未由此導致死亡，安全性仍可控。

總之，EGFR-TKIs與標準化療的聯合治療安全性較好，并不會因嚴重不良反應而增加患者住院次數、影響生存質量及治療依從性等。

EGFR-TKIs與化療聯合方案的臨床問題

盡管目前靶向聯合化療方案為晚期NSCLC患者的臨床治療提供了新的選擇。但臨床實踐中仍存在以下問題：1) 目前靶向聯合化療的研究局限在晚期EGFR基因突變的NSCLC患者，且多為EGFR基因敏感突變，隨著二代測序NGS的臨床應用普及，越來越多的EGFR罕見突變與共存突變被檢測出來，其一代EGFR-TKIs療效欠佳。聯合研究已表明同步化療可協同TKIs發揮抗腫瘤作用，延緩耐藥的發生，但目前缺少關于EGFR罕見突變及共存突變聯合治療的臨床證據，需要進一步證明其安全性及有效性，尤其是已證實對部分罕見突變具有抗腫瘤活性的二代TKI阿法替尼[27]；2) 隨著基因檢測技術在臨床的廣泛應用，部分非腺非小細胞肺癌患者也被檢測出EGFR基因突變，但由于這部分患者較少，其對EGFR-TKIs療效或聯合方案療效暫不明確；3) 考慮到標準含鉑雙藥的毒副作用，現有的臨床研究納入患者的體力評分PS均為0～1，對聯合治療的耐受性較好，Noronha 等人納入了部分PS=2分的患者，其治療相關不良反應明顯增加，因此聯合方案目標人群的選擇較為嚴格。但在NEJ002的后線化療藥物對療效影響的分析，盡管含鉑雙藥療效顯著，但鉑類、培美曲塞、多西他賽等單藥二線化療也能延長OS，且無統計學差異。因此，PS=2的EGFR陽性晚期肺腺癌患者，能否在保證安全性的前提下，一線接受TKI同步非含鉑單藥化療，使無進展生存期進一步延長、更快緩解臨床癥狀，還需要相關臨床證據支持，等等。

目前，靶向聯合化療的安全性及有效性已是有目共睹，不同EGFR-TKIs同步化療的相關研究也已同步進行中，如何選擇最優化的目標人群，對不同的人群如何制定最優化治療管理方案，是分子精準醫療時代的多重排列組合問題。為EGFR驅動基因突變陽性的晚期肺癌患者制定最優化的全程管理策略，我們任重而道遠。