淋巴上皮瘤樣肝內膽管細胞癌的研究進展

王 琨，薛 菊，楊小豐，陳志鴻

淋巴上皮樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是一種罕見的惡性上皮性腫瘤，其組織學特點為未分化癌組織伴大量淋巴細胞浸潤，常伴EB病毒感染。EB病毒感染與LELC的發生有關，最常見于鼻咽癌，還可發生于肺、胃、胸腺、涎腺等[1-2]。肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是肝臟第二常見的原發性惡性腫瘤，僅次于肝細胞癌，占原發性肝癌的10%～15%[3]。淋巴上皮瘤樣肝內膽管細胞癌(lymphoepithelioma-like intrahepatic cholangiocarcinoma, LEL-ICC)是ICC的一種特殊亞型，迄今為止國內外文獻報道約100例[4]。隨著研究與病例報道的增多，對其在流行病學、臨床病理學特征、臨床治療及預后等有了更多的認識，該文現就LEL-ICC的研究進展作一綜述。

1 流行病學特征

過去幾十年，全球范圍內ICC的發病率呈上升趨勢。與歐洲相比，亞洲ICC的發病率較高[5-6]。LEL-ICC是一種非地方性疾病，分布于全球各地，但發病率有明顯的人種與地域分布差異。LEL-ICC主要發生于亞洲人群[7-13]。

2 臨床病理特征

LEL-ICC好發于中老年人，發病年齡19～79歲，平均55歲[11]。性別差異顯著，好發于女性，男女比為1∶3[7]。臨床多無癥狀，絕大多數病例通過體檢偶然發現病灶，多為單個病灶，肝左、右葉均可發生，腫瘤平均直徑4.5 cm，其發病可伴或不伴肝炎病毒感染，一般不同時伴隨肝硬化[4]。根據第8版美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)腫瘤TNM分級，LEL-ICC腫瘤分期主要為Ⅰ、Ⅱ期[4,7]。

LEL-ICC肉眼可見與經典型ICC相似，常呈灰白色，質地中等，與腫塊旁肝組織邊界尚清[14]。鏡下主要分為兩種不同的形態學模式：(1)未分化型，與鼻咽癌組織學形態相似，其特征性為癌組織分化差，表現巢團狀、小葉狀，胞界不清呈合體樣排列，核圓形或卵圓形，呈空泡狀，核仁明顯，間質伴大量淋巴、漿細胞浸潤，偶見中性粒、嗜酸性細胞。(2)腺管型，在大片淋巴、漿細胞背景中癌組織呈形態不一的腺管狀排列[4]。兩種形態學模式均可見淋巴濾泡形成，有或無生發中心。一些病例可見上述兩種形態學成分混合，并伴有大量淋巴、漿細胞浸潤成分。

3 免疫表型

LEL-ICC瘤組織恒定表達CK(AE1/AE3)、CK7、CK19，可表達CD10、CEA，提示其膽管上皮源性；不表達Hep-Par1、Arginase-1、AFP、Glypican-3、CDX-2、CK20等，排除肝細胞源性及腸源性轉移性腫瘤可能；Ki-67增殖指數20%～30%，提示增殖活性高；腫瘤間質增生的淋巴組織主要為CD3+T細胞，局灶為CD20+B細胞[14-15]。除上述免疫表型一般特征外，癌組織均表達錯配修復蛋白(PMS2、MLH1、MSH6和MSH2)，無錯配蛋白缺失。還表達BAP1、ARID1A、ARID2、PBRM1等蛋白，偶見PBRM1蛋白丟失，不同程度表達PD-L1等[4,7]。

4 分子病理學進展

同大多數其它部位的LELC一樣，LEL-ICC常伴EB病毒感染，其在肝臟LEL-ICC的癌變過程中起重要作用。臨床病理工作中通常應用原位雜交法檢測EB病毒DNA/RNA，在約74%病例中均能檢測出EB病毒感染，表明EB病毒可能在腫瘤的發生、發展中發揮作用，LEL-ICC的形成與EB病毒密切相關，因此有文獻將此類腫瘤命名為EB病毒相關性LEL-ICC[1,8,12,15]。EBNA-1是唯一持續表達在所有EB病毒相關腫瘤中的病毒蛋白，越來越多的研究結果表明EBNA-1能改變細胞環境并促進基因組的不穩定，進而可能作為潛在性癌基因[16]。Huang等[7]研究顯示，LEL-ICC通過原位雜交檢測出EB病毒表達EBNA-1，不表達LMP-1和EBNA2，表明LEL-ICC中EB病毒屬于潛伏期Ⅰ型感染。

目前，關于LEL-ICC發病機制及分子改變知之甚少。有研究顯示，DNA甲基化在腫瘤發生過程中是一種重要的表觀遺傳學機制，其可以使腫瘤抑癌基因失活。鼻咽癌與EB病毒相關性LELC表現出高頻率的DNA甲基化[17-18]。ICC亦被證明有高頻率的DNA甲基化[19]。Chan等[20]研究發現，LEL-ICC中CRBPI和CRBPIV基因的甲基化頻率顯著高于ICC。近期Tsai等[4]應用二代測序(next generation sequencing, NGS)技術發現4個最常致病性突變基因，根據突變頻率分別為TERT(pTERT)、TP53、KRAS、NRAS，并發現有患者同時攜帶pTERT和TP53突變，同時pTERT和TP53突變在EB病毒陰性LEL-ICC患者中更常見。

5 治療及預后

LEL-ICC是一種相對罕見的肝臟腫瘤，至今尚無確切的臨床診療指南，手術切除仍是其主要的治療手段。對于不能切除的腫瘤，臨床診療策略尚不明確，可能需要系統的化療或放、化療。由于LEL-ICC被認為是ICC的一種亞型，其化療方案或許可以效仿ICC[4]。另外，值得注意的是，在LEL-ICC中腫瘤細胞及其間質免疫細胞(包括淋巴、漿細胞、中性粒細胞)均不同程度的表達PD-L1，尤其在EB病毒相關性LEL-ICC中更常見，表明免疫治療可能是LEL-ICC的一種潛在治療方式[4,7,12]。LEL-ICC預后較好，其2年總生存期及無進展生存期明顯優于經典型ICC[7]。Chan等[20]報道LEL-ICC患者5年生存率為100%，而經典型ICC僅為13.2%[20]。

6 結語

綜上所述，LEL-ICC是一種相對罕見、發病率較低的ICC特殊亞型，其預后較好。隨著越來越多的病例報道以及分子生物學的不斷深入研究，讓病理醫師更加了解該亞型并作出精準的診斷，同時也將為臨床醫師提供精確的分子靶向治療依據。