冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中血脂異常的中西醫研究進展

張希惠 王新東 閻 芹 沈建平 董其美 陳曉棟▲

1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028

動脈粥樣硬化是血管疾病致死最常見的形式，世界衛生組織2015 年統計數據顯示，心血管疾病占全球死亡人數的31%，其中超過1/3 死于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病（coronary heart disease，CHD）[1]。血液中脂質和/或脂蛋白水平異常是CHD 重要的風險因素，血脂蛋白由不同水平的膽固醇、三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂和載脂蛋白組成，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）高出正常范圍被認為是心血管疾病、高膽固醇血癥治療中可調節的顯著危害因素，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）預防的關鍵[2]，研究顯示每降低1 mmol/L 的LDL-C 可使ASCVD 的發生率下降21%。近年來，經過不斷深入研究，西醫調脂現已形式多樣，臨床療效肯定，且中醫藥發展得到大力支持，中西醫結合治療CHD 合并血脂異常日益增多，現將中西醫對CHD 中血脂異常的認識及目前治療上的各項研究進行綜述。

1 對CHD發生機制的認識

1.1 西醫：脂質驅動機制

血管屏障破損后，脂蛋白沉積于內膜上，氧化的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）被巨噬細胞清除，促進內膜下泡沫細胞生成，形成脂質條紋，進而激活炎癥反應，泡沫細胞由于長時間的內質網應激而發生細胞凋亡，并且未被充分清除，導致細胞壞死，物質積累漸形成一個脂質核心，此即為壞死核心[3]。近年研究報道另一新途徑為聚集在內皮下間隙的LDL 與內膜蛋白多糖結合形成聚集體，通過LDL 受體（LDL-receptor， LDL-R）相關蛋白受體進入血管細胞，因此血管細胞可通過此方式積累膽固醇[4]。壞死核心內活化的巨噬細胞和輔助性T 細胞浸潤纖維帽，從而產生金屬蛋白酶和炎細胞因子，損害纖維帽的穩定性，斑塊不穩定導致血栓性物質暴露于血流中，迅速引發血小板聚集和血栓形成，閉塞動脈管腔而致缺血[5]。

1.2 中醫：痰瘀互結理論

中醫認為CHD 屬“胸痹”“真心痛”范疇，為本虛標實證，本虛為氣、血、陰、陽虧虛，標實為實邪（包括寒凝、血瘀、痰濁等）痹阻心脈。大多理論認為貫穿CHD 始終的重要病機為痰瘀互結，如《靈樞·百病始生》曰：“凝血蘊裹而不散，津液澀滲……著而不去，而積皆成矣”。國醫大師鄧鐵濤[6]指出“心脾、痰瘀互為相關”為CHD 病機，脾胃氣虛則生化乏源，氣虛則無力行血，津血不足則血脈失于濡養，津停血阻日久則痰瘀阻絡。曹倩倩等[7]分析680 例CHD 合并血脂異常患者的中醫四診證素，主要為痰濁、血瘀、氣虛、氣滯、陰虛。中西醫結合研究表明，痰瘀互結證與脂質代謝、血液流變學改變、炎癥反應等多種病理環節相關，可將冠狀動脈粥樣硬化的發生機制歸納為兩個方面，一是痰濁：血管內皮損傷后脂質沉積，脂質類中醫之痰；二為瘀血：壞死核心內產生凝血因子易引起血液高凝，形成的血栓類中醫之瘀血[8]。

2 CHD血脂異常的治療

2.1 西醫治療血脂異常

2.1.1 他汀類 他汀類減少內源性膽固醇合成，抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）活性，減少類異戊二烯中間體，增加肝細胞中的LDL-R表達，促進LDL-C 清除[9]。一項納入10 003 例患者的薈萃分析[10]顯示，膽固醇低于3.4 mmol/L 的CHD 受試者，與阿托伐他汀10 mg 組相比，80 mg 強化組主要復合終點（CHD 死亡、非致死性非手術相關心肌梗死及卒中）的風險相對降低22%。研究顯示，觀察他汀類藥物對不同斑塊容積的影響時，CT 血管造影顯示干預后可使不穩定斑塊轉為穩定甚至消退。其主要不良反應為肌病，包括肌肉疼痛或血肌酸激酶濃度增加，最嚴重為橫紋肌溶解[11-12]，也可能出現糖尿病、出血性卒中的風險。

2.1.2 膽固醇吸收抑制劑 依折麥布通過選擇性阻斷空腸刷狀緣中的 NPC1L1 蛋白吸收，減少膽固醇腸道吸收，單藥可降低LDL-C 15%～22%[13]。Oh 等[14]隨機對照研究顯示對比高強度他汀類單藥治療，中等強度他汀類聯合依折麥布治療經皮冠狀動脈介入術后的穩定型心絞痛患者，冠狀動脈粥樣硬化的消退程度相似。Giugliano 等[15]研究顯示，無論是否合并糖尿病的高危患者，他汀類基礎上聯合依折麥布可使急性冠狀動脈綜合征后的ASCVD再發率降低，且依折麥布可能有助于控制血糖。其主要不良反應為肝酶升高和肌病。

2.1.3 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑 法國研究者在2003 年發現一家族性高膽固醇血癥的家庭出現“PCSK9”突變，LDL-C 排出量遠低于此基因片段未突變人群，后證實PCSK9 與膽固醇代謝有關[16]。PCSK9 由肝細胞合成分泌，是與LDL 競爭性結合LDL-R 的蛋白，阻止溶酶體降解LDL。PCSK9 抑制劑使LDL-R 表達增加，結合更多LDL-C 從而減少循環中LDL[17]，現已成為降低LDL-C 和預防ASCVD 的第三個基石。國際指南[18]建議在未達到LDL-C 控制目標的心血管高危風險患者中使用PCSK9 抑制劑，代表為阿莫羅布單抗（alirocumab）和依洛尤單抗（evolocumab），單一使用或作為他汀類和/或依折麥布的補充療法，可使廣泛人群LDL-C 降低60%。FOURIER、OD-DYSSEY兩項里程碑式大型試驗證實，他汀類基礎上加用alirocumab、evolocumab 經長期隨訪后發現：對比安慰劑組，LDL-C 降低幅度顯著，且主要不良心血管事件（包括心肌梗死、卒中等）發生率也明顯降低[19]。其常見不良反應為注射部位的不適感。

2.1.4 其他藥物治療 貝特類激活過氧化物酶體增殖物相關受體，是影響TG 代謝的最佳方法。薈萃分析表明，多存在于海鮮中的omega-3（n-3）脂肪酸、二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸可降低TG，同時增加高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C），體內含量較高的人群發生ASCVD 的 風 險 較 低[20]。Bempedoic acid 于2020 年獲批，是一種具有與他汀類相同抑制膽固醇合成途徑的新型分子，可適用于他汀類不耐受患者，Ⅱ期和Ⅲ期隨機對照試驗已證明可有效降低LDL-C，且對合并糖尿病患者群無惡化風險[21]。

2.2 中醫藥治療血脂異常

2.2.1 中藥制劑 LDL-C 據密度及大小可劃分為大而輕LDL-C 和小而密LDL-C，后者具有更強的致動脈硬化作用。清脂化瘀方由黃芩、生蒲黃、黃精、虎杖、郁金等組成，具有清熱燥濕、活血化瘀功效，沙琬婧等[22]研究表明針對CHD 屬痰瘀互結證患者，他汀類基礎上加用清脂化瘀方的干預組可降低血清小而密LDL-C、總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C 水平，并改善胸悶胸痛等中醫證候。劉桉君等[23]研究發現痰濁內阻型穩定型心絞痛患者的臨床癥狀在加用瓜蔞薤白桂枝湯的干預組減輕更顯著，相比常規治療組，TG、TC、LDL-C 的下降及HDL-C 升高趨勢更明顯。愈梗通瘀湯由生曬人參、生黃芪、丹參、全當歸、廣藿香等組成，具益氣活血、清瘀化濁功效，孔玲玲等[24]將79 例急性心肌梗死患者分為尼可地爾滴注對照組、加用愈梗通瘀湯干預組，治療后干預組TC、TG、LDL-C 優于對照組。

2.2.2 中成藥治療 目前國內臨床上應用較廣的為血脂康，核心成分是從中藥“紅曲”中提煉的，富含HMG-CoA 還原酶抑制劑、甾醇及黃酮類物質，降脂療效顯著。馬驪珠等[25]研究表明復方血栓通膠囊聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死患者，TC、TG、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組。一項meta 分析[26]顯示脂必泰膠囊聯合常規西藥在降低TC、TG、LDL-C、增高HDL-C 方面均優于單純西藥組，單藥應用僅改善HDL-C 具有優勢。孫曉麗等[27]研究發現龍生蛭膠囊能明顯降低動脈粥樣硬化小鼠模型血清中TG、LDL-C 水平，進而減小主動脈斑塊面積。

2.2.3 針灸治療 針灸治療在血脂異常中具明顯優勢，于子璇等[28]的meta 分析顯示針灸療法可在常規療法的基礎上顯著提高血瘀型CHD 治療的總有效率，刺血療法用于氣滯血瘀型高脂血癥，均顯示為降低TC、TG、LDL-C 水平，提高HDL-C 水平。痰瘀互結型原發性高血壓，采用隔藥糊懸灸不僅可控制血壓，還能降低TC、TG 水平[29]。金舒文等[30]將90 例高脂血癥屬痰濁阻遏證患者隨機等分電針、藥物、對照三組。對照組非經穴針刺，電針組施以電針豐隆穴，藥物組口服血脂康。治療后2、6 個月較治療后相比，藥物組TC、TG、LDL-C 升高，電針組無明顯差異。

2.2.4 耳穴療法 耳穴壓豆法是中醫防病治病中無創、便捷的一種療法，通過捏壓貼于耳穴上的籽持續性刺激，對機體功能的調節具有良效。張保珠[31]研究顯示針對辨證屬心血瘀阻型的CHD 患者，耳穴壓豆聯合益氣活血化濁湯治療后可使TC、TG、LDL-C 水平改善明顯，且心絞痛癥狀緩解。曾博斯等[32]研究顯示耳穴壓豆合化痰通脈方使穩定型心絞痛患者血脂水平降低。劉永耀等[33]將96 例痰瘀互結型高血壓合并高脂血癥患者隨機等分為西醫治療對照組、加用耳穴壓豆聯合半夏白術天麻湯合通竅活血湯干預組，治療后TC、TG、LDL-C 均低于對照組。

3 小結與展望

綜上所述，血脂是防治CHD 需關注的焦點，本文從中西醫視角整理了CHD 血脂異常的相關機制認識及治療方式，并列舉了近幾年新型調脂的研究成果。總體來說，相關試驗證實了西藥配合中醫藥使用可相得益彰，減少潛在風險可能。目前國內外多項研究顯示西藥（如他汀類、膽固醇吸收抑制劑等）治療血脂異常療效顯著，且聯合用藥有較好效果。PCSK9 抑制劑的出現實現了從傳統西醫口服藥物到長效皮下針劑注射降脂的轉變，但目前靶向治療方向的研究少見。現大多中醫理論對于CHD 血脂異常聚焦于“痰瘀”，認為化痰祛瘀是關鍵治療手段，而從不同病機探討CHD 血脂異常的試驗較少。因此，未來仍需要充分挖掘中西醫藥寶庫，擴充靶向治療及不同的中醫療法研究，為治療心血管疾病提供理論支持以及為發現新的治療手段提供線索。