NO-NOS與OSAS合并高血壓的關系及CPAP治療對OSAS合并高血壓患者NO-NOS的影響

莫劍梅，黃榮杰，錢 靜

（廣西醫科大學第一附屬醫院心血管病研究所心內3 病區，廣西 南寧 530021）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）是以睡眠打鼾、呼吸暫停及白天嗜睡為主要表現的一種睡眠呼吸疾病。OSAS 患者多合并有高血壓。OSAS 是引起繼發性高血壓和難治性高血壓的重要病因，也是獨立于年齡、肥胖、吸煙等因素之外的引起高血壓的危險因素之一。OSAS 患者多存在代謝紊亂，因此單純采用降壓藥對OSAS 合并高血壓患者進行降壓治療的效果不佳。如何有效地控制OSAS 合并高血壓患者的血壓，降低其心血管疾病的發病風險，是目前臨床上面臨的挑戰。一氧化氮（NO）是心血管系統中的信號分子，在心血管系統中發揮著重要作用。一氧化氮合酶（NOS）是一種同工酶，存在于內皮細胞、巨噬細胞、神經吞噬細胞及神經細胞中。研究指出，間歇性低氧血癥可引起血管內皮功能障礙，使內源性血管活性因子NO 的生成及NOS 的合成途徑發生改變，引起血管內皮舒縮功能失調，這可能是導致OSAS 患者血壓升高并維持的重要原因[1-2]。持續氣道正壓通氣（CPAP）是目前臨床上治療OSAS的主要手段之一。本文就NO-NOS 與OSAS 合并高血壓的關系及進行CPAP 治療對OSAS 合并高血壓患者NO-NOS 的影響進行綜述。

1 OSAS 合并高血壓的流行病學

國內外關于OSAS 與高血壓之間的關系均有報道。研究發現，我國OSAS 人群高血壓的患病率為56.2%，頑固性高血壓患者中有多達83% 的患者合并有OSAS[3]。相關的調查數據顯示，高血壓合并打鼾患者OSAS 的發病率高達83.3%，其中中重度OSAS 患者占55% ；男性OSAS 的發病率為68%，女性OSAS 的發病率為15.3%[4]。國外對OSAS 患者進行研究發現，睡眠呼吸暫停可增加高血壓的發病風險，血氧飽和度每下降10%，高血壓的發生風險就會增加13%[5]。一項“睡眠心臟健康研究”發現，在OSAS 患者中，輕度、中度和重度睡眠呼吸暫停患者高血壓的發病率分別為59%、62% 和67%[6]。OSAS 是引起難治性高血壓的重要危險因素，OSAS 合并難治性高血壓患者占難治性高血壓患者總數的8% ～12%[7]。在難治性高血壓患者中，合并有OSAS 的患者占83%，其中男性患者約占96%[5,8]。

2 NO-NOS 與血壓的關系

NO 是以L- 精氨酸為底物，在NOS 的催化下，由血管內皮細胞產生的一種血管舒張劑。內源性NO 可介導血管舒張，調節血管的緊張度和交感神經的功能，對維持血壓穩定及調節血壓水平有重要的作用。NOS 是合成NO 的關鍵酶，有3 種亞型，分別為內皮型NOS（eNOS）、神經型NOS（nNOS）和 誘 導 型NOS（iNOS）[9]。nNOS 和eNOS 由 鈣和鈣調蛋白組成型表達和激活，而iNOS 不由鈣和鈣調蛋白組成型表達和激活，但可由促炎細胞因子誘導表達。在炎癥條件下，iNOS 可不受細胞內鈣離子濃度的影響而生成NO。eNOS 催化產生的內皮性NO（eNO）可通過產生血管舒張作用降低基礎血壓，維持血壓的穩定。nNOS 可催化產生神經源性NO（nNO），抑制中樞交感神經的流出，減弱交感縮血管反應，進而起到調節血壓的作用。iNOS 可催化產生誘導型NO（iNO），iNOS 表達的上調可導致NO 過量產生，iNO 與活性氧（ROS）尤其是超氧陰離子相互作用，可生成過氧亞硝酸鹽，引起硝化應激，降低NO 的利用率，影響血管的舒縮反應，導致血壓升高。iNO還可抑制eNO 與內皮細胞耦合，從而抑制血管舒張，導致血壓升高及動脈粥樣硬化[10-11]。研究證實，NO 表達的改變與血壓升高有關，原因可能是組成型NOS 活性的降低可導致NO 生成缺乏，或導致iNOS 的表達和活性增加，介導精氨酸酶活性上升，與eNOS 競爭底物，導致eNO 利用度降低或eNOS 脫偶聯，或導致iNOS 衍生iNO 過量，引起過氧亞硝酸鹽生成及血管內皮功能障礙，影響血管的舒縮功能，進而導致血壓升高[12-13]。eNO是人體內調節血壓的決定性因子之一，可將正常血壓及高血壓患者的血壓下調30 mmHg 左右[14]。Sylvain 等[15]通過研究代謝綜合征大鼠交感神經亢進對血管舒縮的影響，發現代謝綜合征大鼠的交感神經流量增加，但血壓并不相應升高，且在交感遞質刺激下eNOS 反應性增加，eNO 合成增加，舒血管反應增強，掩蓋了交感神經輸出致血管阻力增加所形成的升壓作用。提示NO 可通過介導血管的舒張反應來減輕交感神經興奮所導致的縮血管反應，調節血壓。趙連友等[16]通過研究高血壓患者血管平滑肌細胞中NOS 的活性及基因表達，認為高血壓患者血管平滑肌細胞中NOS 基因的表達下調，這可能是高血壓發病的重要病理基礎。

3 OSAS 患者NO-NOS 的變化

OSAS 患者存在夜間低氧血癥。低氧血癥可導致NO 的生成減少或利用率降低，原因是：首先，NO 的合成是氧依賴性的，低氧能直接抑制NO 的合成；其次，夜間低氧可能會抑制內皮NOS 基因的轉錄及其mRNA 的穩定性，對內皮細胞中的eNOS 起到抑制作用，使eNOS 的合成減少、活性減低；再次，低氧血癥可導致NOS 受到抑制，使亞硝酸鹽/ 硝酸鹽的水平降低；最后，NO 可能被缺氧- 復氧過程中產生的氧自由基清除。經阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）動物實驗證實，未經治療的OSA 會引起氧化應激和內皮細胞功能障礙，OSA 的嚴重程度與血管內皮功能障礙的嚴重程度呈正相關，且獨立于肥胖及其他心血管危險因素之外。OSAS 患者血管內皮中eNOS 的表達和（或）活性降低，可導致NO 的生物利用度降低，使內皮依賴性血管舒張功能受損，從而可增加高血壓及其他心血管疾病的發病風險。Krause等[17]研究發現，慢性缺氧大鼠頸動脈中精氨酸酶-1 蛋白的水平升高、eNOS 的水平下降。這種精氨酸酶-1 與eNOS 表達的失衡可導致血管重塑及收縮能力增強，增加血管的緊張度，導致血壓升高。Mentek 等[18]對暴露于缺氧環境中的大鼠進行研究，發現缺氧大鼠眼動脈中超氧化物離子的表達增加了23%，NO 介導的血管舒張作用延遲，平均收縮壓及舒張壓均增高，視網膜中三種亞型NOS 基因的表達無差別，但NOS 的活性降低，由此可認為慢性缺氧產生的氧化應激與NO、內皮源性超極化因子（EDHF）途徑改變導致的血管內皮功能障礙有關。張靜等[19]研究發現，OSAS 患者（包括血壓正常組和高血壓組患者）醒后NO的水平與睡眠呼吸紊亂指標及低氧相關指標均有較好的相關性，認為交感神經系統活性增強、血管內皮功能紊亂導致的內皮源性舒、縮因子失衡在OSAH 患者夜間一過性血壓升高和持續性高血壓形成方面可能起著重要作用。Ren 等[20]研究發現，慢性缺氧（CIH）的OSAS 患者其體內NO 和NOS 的水平降低，血清炎性因子如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）的水平升高，平均血壓升高，且NO、NOS 的水平與平均收縮壓、舒張壓及平均血壓和心率呈負相關；經CIH 誘導后，大鼠淋巴細胞及內皮細胞中iNOS 的表達均升高，內皮細胞中NO和eNOS 的表達均顯著降低，提示NO、NOS 與CIH 合并高血壓存在相關性，同時證實了CIH 患者體內NO、NOS 的表達與血管內皮炎癥有關。

4 進行CPAP 治療對OSAS 合并高血壓患者NO-NOS 的影響

臨床上治療OSAS 的原則是改善患者的生活方式（如減輕體重、糾正睡眠姿勢），對可調節因素進行控制。對于中、重度OSAS 合并心血管疾病的患者，建議對其實施CPAP 治療。進行CPAP治療可改善OSAS 患者夜間缺氧的狀況，減少其睡眠中斷的次數，降低其交感神經的活性。對OSAS 患者進行有效的CPAP 治療能在改善其機體缺氧的同時增加NOS 的表達及活性，促進eNO的生成，這可能在一定程度上增加藥物降壓的效果，使患者的血壓進一步下降。Jelic 等[21]研究了OSA 患者接受CPAP 治療前后血管內皮中NO的產生及eNOS、iNOS 的表達情況，發現堅持接受CPAP 治療的患者血管內皮中eNOS 和磷酸化eNOS 的表達均顯著增加，iNOS 的表達顯著降低，可見OSAS 患者對NO 的利用率減低，直接影響其血管內皮的功能，而進行有效的CPAP 治療可逆轉這些改變。Jelic 等[22]對體質指數從正常到肥胖的受試者進行了多導睡眠監測，發現OSAS 患者（n=38）體內eNOS、磷酸化eNOS 的表達和肱動脈血流介導的血管擴張均顯著降低，而硝化酪氨酸（氧化應激標志物）的表達則明顯高于無OSAS患者（n=33）；OSAS 患者每天接受4 h 以上的CPAP 治療，連續4 周治療后，其肱動脈血流介導的血管擴張和eNOS、磷酸化eNOS 的表達均顯著增加，而硝基酪氨酸和核因子κB（NF-κB）的表達則顯著下降。王晉平等[23]研究發現，病情嚴重程度不同的OSAS 患者接受經鼻持續氣道正壓通氣治療2 個月后，其中中、重度OSAS 患者血清NO 的水平顯著升高，而未接受經鼻持續氣道正壓通氣治療的患者其血清NO 的水平則無明顯變化，由此可認為NO 表達降低及其導致的血管內皮功能紊亂可能與OSAS 相關性心腦血管疾病的發生有關，進行有效的經鼻持續氣道正壓通氣治療可提升患者體內NO 的表達水平，降低其OSAS 相關性心腦血管疾病的發生率。然而，進行CPAP 治療在改善OSAS 患者夜間間歇性低氧血癥的同時，可導致其出現再灌注-再充氧損傷。缺氧/復氧過程中的再充氧損傷可誘導復雜的代謝和分子變化，包括能量代謝的變化、基因表達的變化、細胞表面分子的誘導等。所有這些改變均可影響氧自由基的產生，導致氧自由基生成過多，使氧化應激產物與NO 生成過多的過氧亞硝酸鹽，影響NO 的生物利用度。Varadharaj 等[24]通過對新診斷的OSAS 患者及對照者在堅持接受CPAP 治療12 周后取臀部皮下組織進行活檢發現，OSAS患者存在eNOS 解偶聯的現象，而接受CPAP 治療可使其體內NO 的產生增加，總eNOS 略有增加，由此可認為OSAS 患者出現的eNOS 解偶聯及血管內皮超氧化物生成現象可降低血管內皮對NO的利用度，從而可影響患者接受CPAP 治療過程中血壓的下降。此種影響是否會隨著CPAP 治療時間的延長、患者無夜間間歇性缺氧發作、再復氧損傷減輕而消失，尚缺乏遠期研究來證實。另外，隨著OSAS 患者缺氧的糾正、氧化應激產物的減少、NOS 的表達與活性及NO 的生成逐漸改善、血管舒張功能的逐漸恢復，是否會使其血壓進一步下降，也同樣缺乏遠期研究來證實。

5 小結

NO-NOS 的變化可能參與OSAS 患者高血壓的發生。對OSAS 合并高血壓患者進行CPAP 治療可使其體內NOS 的表達及活性發生改變，這可能在一定程度上增強藥物降壓的效果，使其血壓進一步下降。