老年急性髓系白血病的治療進(jìn)展

鐘琳

廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院 廣西 梧州 543000

老年人是急性髓系白血病的好發(fā)人群，其中約有50%的病患首次確診時(shí)年齡在65歲及以上，由于老年病患機(jī)體狀況差、同時(shí)伴有多種并發(fā)癥和疾病自身因素等，導(dǎo)致預(yù)后不佳，生存率較低[1-2]。伴隨臨床對白血病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，免疫調(diào)節(jié)、分子生物學(xué)以及細(xì)胞遺傳學(xué)等逐漸被臨床所掌握，因此在治療措施方面也有明顯提升，越來越多的新藥被應(yīng)用于疾病治療中[3]。本文在參閱臨床大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對急性髓系白血病治療情況進(jìn)行分析，現(xiàn)闡述如下。

一、疾病特點(diǎn)

（1）老年病患全身各項(xiàng)器官功能均有顯著下降，機(jī)體免疫功能降低，同時(shí)還會(huì)伴有不同臟器疾病，在開展化學(xué)藥物治療時(shí)，藥物在機(jī)體內(nèi)代謝速度下降，蓄積的藥物水平逐漸升高，出現(xiàn)各種毒副作用[4]。（2）利用細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)能夠?qū)毙运柘蛋籽?shí)施更加準(zhǔn)確的分子分型，同時(shí)預(yù)測疾病預(yù)后。在胡秀英等[5]人的研究中，發(fā)現(xiàn)56例病患中有18例存在染色體核型異常情況，其中最常見的結(jié)構(gòu)異常是t（8；21），數(shù)目異常是+8、-Y。因此其認(rèn)為成年人急性髓系白血病存在明顯細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)，可利用其遺傳學(xué)特點(diǎn)對疾病進(jìn)行診斷，并協(xié)助疾病分型和判斷預(yù)后。

二、治療措施

2.1 化療

2.1.1 高強(qiáng)度化療

當(dāng)前，臨床對急性髓系白血病的規(guī)范誘導(dǎo)治療措施是“3+7”方案，使用3天蒽環(huán)類藥物以及7天阿糖胞苷，該種治療方案在疾病緩解率方面可達(dá)到60%至80%[6]。去甲氧柔紅霉素是臨床治療白血病的常用藥物，但是在藥物使用劑量方面，臨床尚未得出規(guī)范結(jié)論。在孫愛寧等[7]人的研究中，其分別觀察8mg/㎡、10mg/㎡以及12mg/㎡去甲氧柔紅霉素在急性髓系白血病中的治療情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)完全緩解率分別是73.6%、84.1%、86.7%。因此其認(rèn)為對于高危病患建議去甲氧柔紅霉素劑量選擇12mg/㎡，而對于中低危病患則可選擇10mg/㎡的劑量開展誘導(dǎo)治療。然而盡管強(qiáng)化化療可以使老年AML患者獲得較高的完全緩解率，但可能出現(xiàn)的毒性和致命副作用限制其在不適合強(qiáng)化治療的老年病患中的應(yīng)用。

2.1.2 降低強(qiáng)度化療

粒細(xì)胞集落刺激因子、阿糖胞苷以及阿柔比星方案（CAG方案）屬于小劑量、長療程方案，因毒性小、安全性高等特點(diǎn)，被臨床醫(yī)師以及病患接受。在李丹丹[8]的研究中，其對老年急性髓系白血病病患開展CAG方案治療，用藥后總有效率是94.4%，不良反應(yīng)總出現(xiàn)率是5.6%。因此其認(rèn)為對老年急性髓系白血病病患進(jìn)行CAG方案治療，能夠提升治療效果，增強(qiáng)安全性。粒細(xì)胞集落刺激因子同小劑量阿糖胞苷存在協(xié)同作用，同時(shí)粒細(xì)胞集落刺激因子受體能夠表達(dá)于全部白血病細(xì)胞。粒細(xì)胞集落刺激因子能夠增強(qiáng)白血病細(xì)胞毒作用，進(jìn)而提高疾病緩解率。故而，對于體能狀況較差、合并不良細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果且不宜接受強(qiáng)化化療的老年急性髓系白血病患者，可開展降低強(qiáng)度化療方案或其他臨床研究。

2.2 去甲基化藥物

2.2.1 地西他濱

地西他濱屬于一種天然2-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，能夠阻礙DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，降低DNA的甲基化，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和預(yù)防耐藥性出現(xiàn)，是當(dāng)前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑[9]。去甲基化藥物能夠刺激腫瘤細(xì)胞抑癌基因，增強(qiáng)分化基因等調(diào)控基因的表達(dá)，因此在治療急性髓系白血病方面可發(fā)揮良好效果。在洪攀等[10]人的研究中，其使用地西他濱進(jìn)行治療，用藥后完全緩解率是64.3%。因此其認(rèn)為對老年病患開展CHG方案以及地西他濱治療，能夠獲得良好效果，同時(shí)骨髓抑制情況較輕，相較于傳統(tǒng)治療方案，病患耐受性較高。

2.2.2 阿扎胞苷

阿扎胞苷屬于胞嘧啶核苷類藥物，能夠直接摻入DNA內(nèi)，阻礙DNA以及RNA合成，對于S期細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。在羅秋蓮等[11]人的研究中，其對急性髓系白血病老年病患開展CAG方案以及阿扎胞苷治療，用藥后總有效率是92.50%，并且血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子以及血管內(nèi)皮生長因子水平均有顯著下降。因此其認(rèn)為采用CAG方案以及阿扎胞苷治療能夠提升治療效果。阿扎胞苷能夠阻礙新合成DNA甲基化作用，有利于造血干細(xì)胞生長以及分化功能恢復(fù)，另外還可降低DNA同RNA結(jié)合后所形成的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致快速分裂的細(xì)胞凋亡[12]。

2.3 治療新藥物

2.3.1 氯法拉濱

氯法拉濱屬于第二代嘌呤核苷類似物，是脫氧核苷類抗代謝藥物，能夠以多種方式阻礙DNA合成中的酶的抗腫瘤藥物。該藥物結(jié)合克拉屈濱以及氟達(dá)拉濱優(yōu)勢，一方面能夠阻礙DNA聚合酶，另一方面還可抑制核糖核酸還原酶。其在不同細(xì)胞株以及腫瘤模型中均表達(dá)出較強(qiáng)的抗癌活性，其對白血病細(xì)胞可發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，主要是通過下調(diào)BCL-2族蛋白BCL-X以及MCL-1、AKT去磷作用實(shí)現(xiàn)的。

2.3.2 Vosaroxin

Vosaroxin是首個(gè)抗癌喹諾酮衍生物，其被認(rèn)為同標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類藥物相比，其心臟毒性較小。該藥物主要是利用嵌入DNA，同時(shí)阻礙拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，進(jìn)而達(dá)到抗癌目的。其在誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂方面具有較高選擇性，使得G2期停滯和細(xì)胞凋亡。對于老年病患而言，使用Vosaroxin進(jìn)行治療，具有以下優(yōu)勢：（1）不會(huì)形成游離活性氧，進(jìn)而心臟毒性較小；（2）通過靜脈注射用藥后，能夠發(fā)揮較高的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，代謝少，最終進(jìn)膽汁以及腸道分泌排泄，藥物終末半衰期長達(dá)22小時(shí)；（3）對各種機(jī)體外細(xì)胞色素P450酶不會(huì)形成誘導(dǎo)或抑制作用；（4）由于其并非P-糖蛋白底物，并且活性獨(dú)立于P53，能夠有效避開急性髓系白血病老年病患相關(guān)的兩種常見耐藥途徑。

2.3.3 CPX-351

CPX-351是將柔紅霉素以及阿糖胞苷按照1:5比例組成的脂質(zhì)體，由于脂質(zhì)體載體能夠提升骨髓藥物濃度，有利于藥物進(jìn)入急性髓系白血病細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮良好的抗白血病效應(yīng)。另外，脂質(zhì)體載體也會(huì)引起柔紅霉素以及阿糖胞苷半衰期延長，同時(shí)骨髓抑制期也有明顯延長，但并不會(huì)增加30天治療相關(guān)死亡率。

2.3.4 Venetoclax

該藥物屬于口服高選擇性BCL-2抑制劑。BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子組成，可以根據(jù)蛋白功能和同源性將其分為三大類。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，MCL-1和BCL-W。BCL-2在急性髓系白血病干細(xì)胞中呈高表達(dá)，并與低緩解率CR和生存期OS縮短有關(guān)。Venetoclax具有良好的耐受性，高緩解率、高安全性、快速誘導(dǎo)緩解及緩解維持時(shí)間長，使得Venetoclax聯(lián)合LDAC/地西他濱成為不適合強(qiáng)化化療的老年AML患者的有效治療選擇，并為進(jìn)一步的異基因造血干細(xì)胞移植提供了機(jī)會(huì)。目前Venetoclax與其他新型藥物的聯(lián)合治療方案也在進(jìn)一步探索中。

2.4 造血干細(xì)胞移植治療

該種治療方式是當(dāng)前治療急性髓系白血病最有效的方式，雖然具有較高緩解率，但是治療后仍有部分病患出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)情況，主要并發(fā)癥是抑制物抗宿主病[13]。異體造血干細(xì)胞移植存在毒性強(qiáng)以及清髓徹底等特征，對于老年病患而言效果不佳。近年來微移植在臨床得到一定應(yīng)用，其主要是采用輸注方式，在小劑量化療后，向機(jī)體輸入造血干細(xì)胞，其不同于常規(guī)異體造血干細(xì)胞移植，無需摧毀自身免疫系統(tǒng)，同時(shí)也不要求血型以及人類白細(xì)胞抗原配型一致，僅需開展較為緩和的放化療，能夠保障抑制受體的免疫系統(tǒng)，促使供體細(xì)胞能夠安全進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，進(jìn)而消滅病患機(jī)體內(nèi)殘存癌細(xì)胞[14-15]。

三、展望

在對急性髓系白血病老年病患開展治療前需對其開展全面評估，盡可能開展分析生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等有關(guān)檢查，依據(jù)病患不同特點(diǎn)制定相應(yīng)治療方案。在治療期間不僅需要重視疾病緩解率，還需在提升病患生活質(zhì)量水平方面予以高度關(guān)注。伴隨新型靶向藥物的研發(fā)以及應(yīng)用，為急性髓系白血病老年病患治療帶來新希望。